+7 (495) 720-06-54
Пн-пт: с 9:00 до 21:00, сб-вс: 10:00-18:00
Мы принимаем он-лайн заказы 24 часа*
 

Разница во времени самара питер: Разница во времени между Санкт-Петербургом и Самарой

0

Разница во времени между Санкт-Петербургом и Самарой

Мировое время Конвертер времени Разница во времени между Санкт-Петербургом и Самарой

Время в Самаре, Россия на 1:00 час впереди времени в Санкт-Петербурге, Россия

Санкт-Петербург, Россия

—:— am

=

Самара, Россия

—:— am

Лучшее время для звонка из Санкт-Петербурга в Самару

При планировании звонка между Санкт-Петербургом и Самарой необходимо учитывать, что города находятся в разных часовых поясах. Время в Санкт-Петербурге на 1 час отстает от времени в Самаре.

Если вы находитесь в Санкт-Петербурге, то для проведения конференц-связи или встречи наиболее удобное время для всех сторон будет между 09:00 и 17:00. В Самаре будет обычное рабочее время — между 10:00 и 18:00.

Если вы хотите позвонить в Самару и вам подходит любое время, вы можете выбрать время между 06:00 и 22:00. Это будет между 07:00 и 23:00 по времени Самары.

Разница во времени Санкт-Петербург Самара

12:00 am 00:00

01:00 am 01:00

02:00 am 02:00

03:00 am 03:00

04:00 am 04:00

05:00 am 05:00

06:00 am 06:00

07:00 am 07:00

08:00 am 08:00

09:00 am 09:00

10:00 am 10:00

11:00 am 11:00

12:00 pm 12:00

01:00 pm 13:00

02:00 pm 14:00

03:00 pm 15:00

04:00 pm 16:00

05:00 pm 17:00

06:00 pm 18:00

07:00 pm 19:00

08:00 pm 20:00

09:00 pm 21:00

10:00 pm 22:00

11:00 pm 23:00

01:00 am 01:00

02:00 am 02:00

03:00 am 03:00

04:00 am 04:00

05:00 am 05:00

06:00 am 06:00

07:00 am 07:00

08:00 am 08:00

09:00 am 09:00

10:00 am 10:00

11:00 am 11:00

12:00 pm 12:00

01:00 pm 13:00

02:00 pm 14:00

03:00 pm 15:00

04:00 pm 16:00

05:00 pm 17:00

06:00 pm 18:00

07:00 pm 19:00

08:00 pm 20:00

09:00 pm 21:00

10:00 pm 22:00

11:00 pm 23:00

12:00 am 00:00

Анонсируйте событие для разных часовых поясов

Популярные конверторы

 

Copyright © 2005 — 2022 24TimeZones.com. Все права защищены. What time is it right now? 🙂

Калькулятор расстояний — считайте расстояния онлайн!

С калькулятором расстояний distance.to так легко узнавать расстояния между разными местами на Земле. Просто укажите места в поле поиска, и вы получите кратчайшее расстояние между ними (по воздуху), возможный маршрут и всю важную информацию. Разумеется, вы можете считать расстояния и задавая координаты (долготу и широту).

Хотите узнать, сколько сейчас времени в пункте назначения или сколько часовых поясов вы пересечете? Ответ вы найдете здесь. Калькулятор расстояний показывает часовые пояса и местное время и высчитывает разницу во времени между исходной точкой и пунктом назначения.

Хотите узнать, где середина пути между двумя городами или местами, или где можно встретиться «посередине»? Distance.to вычисляет географическую середину между точками и показывает середину маршрута.

Россия: города

Москва, Санкт-Петербург, Новосибирск, Екатеринбург, Нижний Новгород, Самара, Омск, Казань, Ростов-на-Дону, Челябинск, Уфа, Волгоград, Пермь, Красноярск, Саратов, Воронеж, Тольятти, Краснодар, Ульяновск, Ижевск, Ярославль, Барнаул, Владивосток, Иркутск, Хабаровск, Хабаровск Второй, Оренбург, Новокузнецк, Рязань, Тюмень, Липецк, Пенза, Набережные Челны, Калининский, Астрахань, Махачкала, Томск, Кемерово, Тула, Киров, Чебоксары, Калининград, Брянск, Иваново, Магнитогорск, Курск, Тверь, Нижний Тагил, Ставрополь, Улан-Удэ, Архангельск, Белгород, Курган, Калуга, Красногвардейский, Сочи, Орёл, Волжский, Смоленск, Мурманск, Владикавказ, Череповец, Вологда, Владимир, Чита, Саранск, Сургут, Тамбов, Йошкар-Ола

Список стран

AD (Андорра), AE (Объединённые Арабские Эмираты), AF (Афганистан), AG (Антигуа и Барбуда), AL (Албания), AM (Армения), AO (Ангола), AR (Аргентина), AT (Австрия), AU (Австралия), AZ (Азербайджан), BA (Босния и Герцеговина), BB (Барбадос), BD (Бангладеш), BE (Бельгия), BF (Буркина-Фасо), BH (Бахрейн), BI (Бурунди), BJ (Бенин), BN (Бруней), BO (Боливия), BR (Бразилия), BG (Болгария), BS (Багамские острова), BT (Бутан), BW (Ботсвана), BY (Белоруссия), BZ (Белиз), CA (Канада), CD (Демократическая Республика Конго), CF (Центральноафриканская Республика), CG (Республика Конго), CH (Швейцария), CI (Кот-д’Ивуар), CL (Чили), CM (Камерун), CN (Китай), CO (Колумбия), CR (Коста-Рика), CU (Куба), CV (Острова Зеленого Мыса), CY (Кипр), CZ (Чехия), DE (Германия), DJ (Джибути), DK (Дания), DM (Доминика), DO (Доминиканская Республика), DZ (Алжир), EC (Эквадор), EE (Эстония), EG (Египет), ER (Эритрея), ES (Испания), ET (Эфиопия), FI (Финляндия), FJ (Фиджи), FR (Франция), GA (Габон), GB (Великобритания), GD (Гренада), GE (Грузия), GH (Гана), GM (Гамбия), GN (Гвинея), GQ (Экваториальная Гвинея), GR (Греция), GT (Гватемала), GW (Гвинея-Бисау), GY (Гайана), HN (Гондурас), HR (Хорватия), HT (Гаити), HU (Венгрия), ID (Индонезия), IE (Ирландия), IL (Израиль), IN (Индия), IQ (Ирак), IR (Иран), IS (Исландия), IT (Италия), JM (Ямайка), JO (Иордания), JP (Япония), KE (Кения), KG (Киргизия), KH (Камбоджа), KI (Кирибати), KM (Коморы), KN (Сент-Китс и Невис), KP (Северная Корея), KR (Республика Корея), KW (Кувейт), KZ (Казахстан), LA (Лаос), LB (Ливан), LC (Сент-Люсия), LI (Лихтенштейн), LK (Шри-Ланка), LR (Либерия), LS (Лесото), LT (Литва), LU (Люксембург), LV (Латвия), LY (Ливия), MA (Марокко), MK (Македония), MC (Монако), MD (Молдавия), ME (Черногория), MG (Мадагаскар), ML (Мали), MM (Мьянма), MN (Монголия), MR (Мавритания), MT (Мальта), MU (Маврикий), MV (Мальдивские о-ва), MW (Малави), MX (Мексика), MY (Малайзия), MZ (Мозамбик), NA (Намибия), NE (Нигер), NG (Нигерия), NI (Никарагуа), NL (Нидерланды), NO (Норвегия), NP (Непал), NR (Науру), NZ (Новая Зеландия), OM (Оман), PA (Панама), PE (Перу), PG (Папуа – Новая Гвинея), PH (Филиппины), PK (Пакистан), PL (Польша), PT (Португалия), PY (Парагвай), QA (Катар), RO (Румыния), RS (Сербия), RW (Руанда), SA (Саудовская Аравия), SB (Соломоновы Острова), SC (Сейшельские Острова), SD (Судан), SE (Швеция), SG (Сингапур), SI (Словения), SK (Словакия), SL (Сьерра-Леоне), SM (Сан-Марино), SN (Сенегал), SO (Сомали), SR (Суринам), SS (Южный Судан), ST (Сан-Томе и Принсипи), SV (Сальвадор), SY (Сирия), SZ (Свазиленд), TD (Чад), TG (Того), TH (Таиланд), TJ (Таджикистан), TL (Восточный Тимор), TM (Туркмения), TN (Тунис), TO (Тонга), TR (Турция), TT (Тринидад и Тобаго), TV (Тувалу), TW (Тайвань), TZ (Танзания), UA (Украина), UG (Уганда), US (США), UY (Уругвай), UZ (Узбекистан), VA (Ватикан), VC (Сент-Винсент и Гренадины), VE (Венесуэла), VN (Вьетнам), VU (Вануату), WS (Самоа), XK (Косово), YE (Йемен), ZA (Южно-Африканская Республика), ZM (Замбия), ZW (Зимбабве)

Точное время Санкт-Петербург, Россия. Сколько сейчас времени Санкт-Петербург, Россия

Санкт-Петербург — достопримечательности

Санкт-Петербург – один из самых посещаемых городов мира, который на своей территории имеет столько достопримечательностей, что хватило бы на несколько других. Здесь можно посетить один из роскошных дворцов или насладиться великолепием парков и садов, посидеть на уютной лавочке у изящного фонтана.

Петергоф

В каждом городе есть место, без которого его облик невозможно представить. Петергоф – это не только загородная резиденция императоров, которую создал Петр I еще в самом начале XVIII века, это нечто большее. Великолепный дворцово-парковый комплекс – это гармоничное сочетание красоты и роскоши. Многие специалисты называют это место вторым Версалем. За время существования его облик заметно изменился. И дело не только в том, что каждый из правителей привносил в его облик что-то свое – не менее значительное. Дело в том, что во время бомбежек в годы ВОВ великолепный ансамбль был практически уничтожен. Его пришлось в прямом смысле возрождать из пепла и обломков. На огромной территории разместились клумбы и живописные фонтаны, аллеи для пеших прогулок и павильоны, которые красноречиво расскажут о российской империи.

Мариинский театр

Петербург не зря называют культурной столицей России, ведь городе множество театров. «Мариинка» – главная оперная сцена и одно из ключевых мест, где собираются знатоки искусства. Он появился в Питере еще в середине XIX века и стал событием не только в жизни города, но и всей страны. Он был создан по личному указанию императора Александра II, а назван в честь его дрожащей супруги Марии Александровны. На этой сцене выступали лучшие артисты не только России, но и всего мира. Постановки «Мариинки» пользуются заслуженным успехом. Гости города приходят сюда не только послушать оперу, но и насладиться архитектурой.

Кунсткамера

Одно из самых печальных мест в городе, в которое могут прийти лишь люди с железными нервами – музей Кунсткамера. Он был создан еще императором Петром, но экспонаты появляются там, и по сей день. На полках можно увидеть образцы уродств, мутаций и других генных нарушений. Насчитывается более миллиона экземпляров. Покидая город, каждый путешественник увозит с собой не только богатые впечатления, но и частичку его души. Северная столица не зря считается одним из самых красивых мест на Земле, которое стоит посетить хоть раз в жизни.

Разница во времени в Клине и Сент-Питер-Порте

Разница во времени в Клине и Сент-Питер-Порте

Клин (Россия) находиться в часовом поясе Europe/Samara и имеет смещение UTC+03:00. Сент-Питер-Порт (Гернси) находиться в часовом поясе Europe/Guernsey и имеет смещение UTC+01:00. Разница между этими городами составляет 3 час.

08:46:18 AM

UTC+03:00
Europe/Samara

Пятница, 15 апреля 2022 г.

05:46:18 AM

UTC+01:00
Europe/Guernsey

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Разница во времени

Клин

08: 46: 18 AM

UTC+03:00
Europe/Samara

Пятница, 15 апреля 2022 г.

23:46:18 AM

UTC-05:00
America/Jamaica

Четверг, 14 апреля 2022 г.

Сент-Питер-Порт

05: 46: 18 AM

UTC+01:00
Europe/Guernsey

Пятница, 15 апреля 2022 г.

05:46:18 AM

UTC+01:00
Africa/Lagos

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Клин

08: 46: 18 AM

UTC+03:00
Europe/Samara

Пятница, 15 апреля 2022 г.

06:46:18 AM

UTC+02:00
Europe/Malta

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Сент-Питер-Порт

05: 46: 18 AM

UTC+01:00
Europe/Guernsey

Пятница, 15 апреля 2022 г.

23:46:18 AM

UTC-05:00
America/Cayman

Четверг, 14 апреля 2022 г.

Клин

08: 46: 18 AM

UTC+03:00
Europe/Samara

Пятница, 15 апреля 2022 г.

16:46:18 AM

UTC+12:00
Pacific/Fiji

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Сент-Питер-Порт

05: 46: 18 AM

UTC+01:00
Europe/Guernsey

Пятница, 15 апреля 2022 г.

23:46:18 AM

UTC-04:00
America/Merida

Четверг, 14 апреля 2022 г.

Клин

08: 46: 18 AM

UTC+03:00
Europe/Samara

Пятница, 15 апреля 2022 г.

06:46:18 AM

UTC+03:00
Africa/Khartoum

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Сент-Питер-Порт

05: 46: 18 AM

UTC+01:00
Europe/Guernsey

Пятница, 15 апреля 2022 г.

09:46:18 AM

UTC+05:00
Asia/Karachi

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Клин

08: 46: 18 AM

UTC+03:00
Europe/Samara

Пятница, 15 апреля 2022 г.

06:46:18 AM

UTC+02:00
Africa/Cairo

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Сент-Питер-Порт

05: 46: 18 AM

UTC+01:00
Europe/Guernsey

Пятница, 15 апреля 2022 г.

23:46:18 AM

UTC-05:00
America/Guayaquil

Четверг, 14 апреля 2022 г.

Точное время в в Клине и в в Сент-Питер-Порте

Чтобы посчитать самостоятельно сколько разница во времени в часах и даже минутах между городами. Достаточно узнать их точное время или разницу часовых поясов относительно UTC или GMT.

Время в столицах мира

Разница во времени в Ахтубинске и Сент-Питер-Порте

Разница во времени в Ахтубинске и Сент-Питер-Порте

Ахтубинск (Россия) находиться в часовом поясе Europe/Samara и имеет смещение UTC+04:00. Сент-Питер-Порт (Гернси) находиться в часовом поясе Europe/Guernsey и имеет смещение UTC+01:00. Разница между этими городами составляет 3 час.

08:46:20 AM

UTC+04:00
Europe/Samara

Пятница, 15 апреля 2022 г.

05:46:20 AM

UTC+01:00
Europe/Guernsey

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Разница во времени

Ахтубинск

08: 46: 20 AM

UTC+04:00
Europe/Samara

Пятница, 15 апреля 2022 г.

00:46:20 AM

UTC-04:00
America/Port_of_Spain

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Сент-Питер-Порт

05: 46: 20 AM

UTC+01:00
Europe/Guernsey

Пятница, 15 апреля 2022 г.

12:46:20 AM

UTC+08:00
Asia/Hong_Kong

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Ахтубинск

08: 46: 20 AM

UTC+04:00
Europe/Samara

Пятница, 15 апреля 2022 г.

07:46:20 AM

UTC+03:00
Europe/Moscow

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Сент-Питер-Порт

05: 46: 20 AM

UTC+01:00
Europe/Guernsey

Пятница, 15 апреля 2022 г.

04:46:20 AM

UTC+00:00
Africa/Sao_Tome

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Ахтубинск

08: 46: 20 AM

UTC+04:00
Europe/Samara

Пятница, 15 апреля 2022 г.

05:46:20 AM

UTC+01:00
Africa/Libreville

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Сент-Питер-Порт

05: 46: 20 AM

UTC+01:00
Europe/Guernsey

Пятница, 15 апреля 2022 г.

05:46:20 AM

UTC+01:00
Africa/Kinshasa

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Ахтубинск

08: 46: 20 AM

UTC+04:00
Europe/Samara

Пятница, 15 апреля 2022 г.

23:46:20 AM

UTC-05:00
America/Jamaica

Четверг, 14 апреля 2022 г.

Сент-Питер-Порт

05: 46: 20 AM

UTC+01:00
Europe/Guernsey

Пятница, 15 апреля 2022 г.

10:16:20 AM

UTC+05:30
Asia/Colombo

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Ахтубинск

08: 46: 20 AM

UTC+04:00
Europe/Samara

Пятница, 15 апреля 2022 г.

08:46:20 AM

UTC+04:00
Asia/Baku

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Сент-Питер-Порт

05: 46: 20 AM

UTC+01:00
Europe/Guernsey

Пятница, 15 апреля 2022 г.

10:31:20 AM

UTC+05:45
Asia/Kathmandu

Пятница, 15 апреля 2022 г.

Точное время в в Ахтубинске и в в Сент-Питер-Порте

Чтобы посчитать самостоятельно сколько разница во времени в часах и даже минутах между городами. Достаточно узнать их точное время или разницу часовых поясов относительно UTC или GMT.

Время в столицах мира

Авиабилеты из Самары в Санкт Петербург – цены, расписание прямых рейсов

Как это работает?

Из Самары в Санкт Петербург летают такие авиакомпании как Аэрофлот, Ред Вингс, Нордавиа, Победа, Северный ветер, Ютэйр, S7 Airlines, Азимут, Руслайн, Уральские авиалинии, Smart Wings, Czech Airlines, Узбекистон Хаво Йуллари, Turkish Airlines, Finnair. Кроме сайтов авиакомпаний билеты продают множество онлайн-касс и агрегаторов, чтобы определить, где более оптимальные условия введите нужные даты в форме ниже. Наш поисковик в режиме реального времени сравнит все возможные варианты и покажет их в одном окне без каких-либо наценок и скрытых платежей.

Прямые рейсы между Самарой и Санкт Петербургом

Расстояние по прямой – 1419 километров. Время перелета – 2 часа 25 минут.

Дата вылетаДата возвращенияПересадкиАвиакомпанияНайти билет

20.05.2022

30.05.2022

Прямой

Билеты от 7 080

23.04.2022

27.04.2022

1 пересадка

Билеты от 9 196

Календарь низких цен

Аэропорты

Аэропорт Пулково расположен на 17 км южнее г.Санкт-Петербург. Это основной международный аэропорт на северо-западе России. Данному авиаузлу присвоены коды ИАТА: LED и ИКАО: ULLI. Вылет осуществляется из аэропорта Курумоч, идентификаторы ИАТА: KUF, ИКАО: UWWW. Крупнейший международный аэропорт в Поволжье. Аэропорт Курумоч расположен в 35 км севернее города Самара. Обратите внимание, что разница времени между Самарой и Санкт Петербургом -1 час. Рекомендуем трансфер Кивитакси, который работает в Самаре и в Санкт Петербурге, чтобы доехать до аэропорта и обратно.

Заказ трансфера

Авиабилеты Москва-Ханты-Мансийск на самолет: прямые рейсы без пересадок по выгодным ценам от авиакомпании «Аэрофлот»

Ханты-Мансийск расположен на возвышенности, всего в 20 километрах от слияния Иртыша и Оби. Эта местность удивительно живописна: с нагорий, как гигантская зеленая лавина, надвигается на разноцветные дома тайга. А вокруг расстилаются реликтовые леса природного заповедника «Самаровский чугас».

На яыке хантов «чугас» — «одинокий остров, возвышающийся над поймой реки». Взберитесь на вершину одного из холмов по крутой деревянной лестнице и вдохните целебный кедровоеловый аромат, любуясь первозданной красотой Севера.

Со смотровой площадки отлично видно исторический центр с его благоустроенными парками, необычными скульптурами и белокаменными церквями. Небольшой Храм Покрова Пресвятой Богородицы в стиле сибирского барокко появился в районе Самарово только в конце 1990-х. Его строили по чертежам разрушенной в советское время Самарской церкви XVIII века. Еще раньше ровно в этом месте стояла первая в поселении деревянная церковь Николая Чудотворца. Ежегодно 10 декабря в храме служат литургию в честь покровительницы города — утерянной иконы «Знамение Богородицы». Жители верят, что когда-нибудь она найдется и снова будет помогать людям.

Самый высокий из семи холмов центральной части города занимает кафедральный собор Воскресения Христова. К его входу ведет широкая каменная лестница, украшенная каскадным фонтаном «10 заповедей» и памятником просветителям славян: Кириллу и Мефодию.

Рядом — главная площадь со стилизованным под чум зданием Гостиного двора, космическим фонтаном «Ротонда» и памятником основателям города. Зимой здесь строят снежный городок с ледяными скульптурами и наряжают огромную елку.

Отвлечься от современности можно в музее под открытым небом «Торум-Маа». Его территория перенесет на несколько столетий назад. Тут воссозданы аутентичные постройки коренных народов и выставлены коллекции артефактов. Вы побываете на летнем стойбище, пройдете охотничьей тропой и, если повезет, станете участником шаманского обряда.

Изучать прошлое можно и в археопарке «Самаровский останец». Его холмистый рельеф — результат таяния ледников. На склоне Пионерской горы видно обнажение геологических пород. У подножия расположена знаменитая композиция из 11 бронзовых мамонтов в натуральную величину. Рядом — парк скульптур людей и животных каменного века.

В этнографических турах по Югорской земле вы научитесь запрягать оленей и управлять нартами, заночуете в чуме, увидите плавучую часовню-маяк в месте слияния двух рек и своими руками изготовите оберег из бересты.

Сравнительная эффективность и переносимость 32 пероральных нейролептиков для неотложной терапии многоэпизодной шизофрении у взрослых: систематический обзор и сетевой метаанализ

Lancet. 2019 14 сентября; 394 (10202): 939–951.

, MD, a, * , доктор доктор дол, * , доктор домиков, a , MD, A , MA, a, C , MD, A , A , A , A , MD, D , PHD, D , PhD, E , PROF, MD, F, G , PHD, B и MD A

Maximilian Huhn

A Департамент психиатрии и психотерапии , Klinikum rechts der Isar, Медицинский факультет Мюнхенского технического университета, Мюнхен, Германия

Адриани Николакопулоу

b Институт социальной и профилактической медицины, Бернский университет, Берн, Швейцария

Йоханнес Шнайдер-Тома

a Кафедра психиатрии и психотерапии, Klinikum rechts der Isar, Медицинский факультет Мюнхенского технического университета, Мюнхен, Германия

Marc Krause

Мюнхенский технический университет, Мюнхен, Германия

c Институт фактических данных в медицине (для фонда Кокрейн Германия), Университетский медицинский центр Фрайбурга, Медицинский факультет Фрайбургского университета, Фрайбург-им-Брайсгау, Германия

Мирто Самара

a Кафедра психиатрии и психотерапии, Klinikum rechts der Isar, Медицинский факультет Мюнхенского технического университета, Мюнхен, Германия

Натали Петер

Мюнхенский университет, Мюнхен, Германия

Томас Арндт

a Кафедра психиатрии и психотерапии, Klinikum rechts der Isar, Медицинский факультет Мюнхенского технического университета, Мюнхен, Германия

Lio Bäckers

a Кафедра Психиатрия и психотерапия, Klinikum rechts der Isar, Медицинский факультет, Технический университет им. Мюнхен, Мюнхен, Германия

Philipp Rothe

d Кафедра судебной психиатрии и психотерапии, Университет Ульма, районная больница Гюнцбург, Ульм, Германия

Andrea Cipriani

e Кафедра психиатрии, Оксфордский университет и Оксфордский университет Health NHS Foundation Trust, Warneford Hospital, Oxford, UK

John Davis

f Психиатрический институт Иллинойского университета в Чикаго, Чикаго, Иллинойс, США

g Центр психиатрических исследований Мэриленда, Балтимор, Мэриленд, США

Georgia Salanti

b Институт социальной и профилактической медицины Бернского университета, Берн, Швейцария

Stefan Leucht

a Кафедра психиатрии и психотерапии, Klinikum rechts der Isar, Медицинский факультет Мюнхенского технического университета , Мюнхен, Германия

a Отделение психиатрии и психотерапии, Klinikum rechts der Isar, Медицинский факультет Мюнхенского технического университета, Мюнхен, Германия

b Институт социальной и профилактической медицины, Бернский университет, Берн, Швейцария

c Институт фактических данных в медицине (для фонда Cochrane Germany) , Университетский медицинский центр Фрайбурга, Медицинский факультет Фрайбургского университета, Фрайбург-им-Брайсгау, Германия

d Кафедра судебной психиатрии и психотерапии, Ульмский университет, Гюнцбургская окружная больница, Ульм, Германия

e Кафедра психиатрии , Оксфордский университет и фонд Oxford Health NHS Foundation Trust, больница Уорнефорд, Оксфорд, Великобритания

f Психиатрический институт, Иллинойский университет в Чикаго, Чикаго, Иллинойс, США

g Центр психиатрических исследований Мэриленда, Балтимор, Мэриленд, USA

* Адрес для переписки: д-р Максимилиан Хун, отделение психиатрии и психотерапии, Klinikum rechts der Isa r, Медицинский факультет Мюнхенского технического университета, Мюнхен 81675, Германия, изд[email protected]Авторские права © 2019 Автор(ы). Опубликовано Elsevier Ltd. Это статья в открытом доступе по лицензии CC BY 4.0

. Это статья в открытом доступе по лицензии CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Резюме

История вопроса

Шизофрения является одним из наиболее распространенных, обременительных и дорогостоящих психических расстройств у взрослых во всем мире. Антипсихотические препараты являются предпочтительным лечением, но существуют разногласия по поводу того, какой агент следует использовать.Мы стремились сравнить и ранжировать нейролептики путем количественной оценки информации из рандомизированных контролируемых испытаний.

Методы

Мы провели сетевой метаанализ плацебо-контролируемых и прямых рандомизированных контролируемых исследований и сравнили 32 нейролептика. Мы провели поиск в Embase, MEDLINE, PsycINFO, PubMed, BIOSIS, Кокрановском центральном регистре контролируемых исследований (CENTRAL), Международной платформе реестра клинических испытаний ВОЗ и ClinicalTrials.gov с момента создания базы данных до 8 января 2019 года. Два автора независимо отбирали исследования и извлекали данные. .Мы включили рандомизированные контролируемые испытания с участием взрослых с острыми симптомами шизофрении или родственными расстройствами. Мы исключили исследования у пациентов с резистентностью к лечению, первым эпизодом, преобладающими негативными или депрессивными симптомами, сопутствующими заболеваниями и исследованиями по предотвращению рецидивов. Нашим первичным результатом было изменение общих симптомов, измеренных с помощью стандартизированных оценочных шкал. Мы также извлекли данные для восьми показателей эффективности и восьми показателей безопасности. Различия в результатах исследований изучались с помощью метарегрессии и анализа чувствительности.Измерения величины эффекта представляли собой стандартизированные средние различия, средние различия или отношения рисков с 95% достоверными интервалами (CrI). Достоверность доказательств оценивали с помощью CINEMA (доверие к сетевому метаанализу). Протокол исследования зарегистрирован в PROSPERO под номером CRD42014014919.

Выводы

Мы выявили 54 417 упоминаний и включили 402 исследования с данными по 53 463 участникам. Оценки размера эффекта показали, что все антипсихотики уменьшали общие симптомы больше, чем плацебо (хотя статистически незначимо для шести препаратов), со стандартизованными средними различиями в диапазоне от -0,89 (95% CrI от -1,08 до -0,71) для клозапина до — 0,03 (от -0,59 до 0,52) для левомепромазина (40 815 участников).Стандартизированные средние различия по сравнению с плацебо для уменьшения положительных симптомов (31 179 участников) варьировались от -0,69 (95% CrI от -0,86 до -0,52) для амисульприда до -0,17 (от -0,31 до — 0,04) для брекспипразола, для негативных симптомов (32 015 участников) от –0,62 (от –0,84 до –0,39; клозапин) до –0,10 (от –0,45 до 0,25; флупентиксол) , для депрессивных симптомов (19 683 участников) от -0,90 (от -1,36 до -0,44; сульпирид) до 0,04 (от -0,39 до 0,47; флупентиксол). Соотношение рисков по сравнению с плацебо для прекращения лечения по любой причине (42 672 участника) варьировалось от 0,52 (0,12 до 0,95; клопентиксол) до 1,15 (0,36 до 1,47; пимозид) для седации ( 30 770 участников) с 0,92 (0,17 до 2,03; пимозид) до 10,20 (4,72 до 29,41; зуклопентиксол), для применения противопаркинсонических препаратов (24 911 участников) с 0,46 ( от 0,19 до 0,88; клозапин) до 6,14 (от 4,81 до 6,55; пимозид).Средние различия по сравнению с плацебо в отношении увеличения веса (28 317 участников) варьировались от -0,16 кг (от -0,73 до 0,40; зипразидон) до 3,21 кг (от 2,10 до 4,31; зотепин) для повышение пролактина (21 569 участников) с -77,05 нг/мл (от -120,23 до -33,54; клозапин) до 48,51 нг/мл (от 43,52 до 53,51; палиперидон) и удлинение интервала QTc (15 467 участников) от –2,21 мс (от –4,54 до 0,15; луразидон) до 23,90 мс (от 20,56 до 27,33; сертиндол). Выводы по основному исходу существенно не изменились после поправки на возможные модераторы эффектов или при анализе чувствительности (например, при исключении плацебо-контролируемых исследований).Достоверность доказательств часто была низкой или очень низкой.

Интерпретация

Существуют некоторые различия в эффективности между нейролептиками, но большинство из них скорее постепенные, чем дискретные. Различия в побочных эффектах более заметны. Эти результаты помогут клиницистам сбалансировать риски и преимущества тех препаратов, которые доступны в их странах. Они должны учитывать важность каждого исхода, медицинские проблемы и предпочтения пациентов.

Финансирование

Министерство образования и научных исследований Германии и Национальный институт исследований в области здравоохранения

Введение

Шизофрения является распространенным инвалидизирующим расстройством (им страдает 1% населения мира) с огромным бременем для пациентов, которое стоит США США 155,7 млрд долларов в 2013 году. 1 , 2 Нейролептики являются основой лечения, 3 , но они связаны с серьезными побочными эффектами, которые могут привести к серьезной инвалидности или смерти. 4 По данным ВОЗ, 5 существует множество препаратов, которые значительно различаются по своей аффинности к различным синаптическим рецепторам, что может привести к различным профилям эффективности и безопасности. Во многих руководствах в качестве лечения выбора рекомендуются новые антипсихотические препараты, но более старые антипсихотические препараты менее дороги и по-прежнему используются во всем мире, особенно в странах с низким уровнем дохода. 6 Более того, ни эти старые нейролептики, ни недавно одобренные брекспипразол и карипразин не сравнивались в комплексном сетевом метаанализе. 7 Четкое понимание относительных рисков и преимуществ необходимо для принятия обоснованных решений. Этот систематический обзор и метаанализ расширяют нашу предыдущую работу 3 , в которой были объединены данные из 212 рандомизированных исследований по 15 антипсихотикам и семи исходам, до 402 рандомизированных испытаний по 32 антипсихотикам и плацебо и 17 исходов по эффективности и безопасности, с изменением общих симптомов в качестве первичный исход.Мы стремились лучше информировать клиническую практику и политику в области психического здоровья, сравнивая все лицензированные антипсихотики второго поколения и 17 антипсихотических препаратов первого поколения при неотложном лечении взрослых с шизофренией.

Исследование в контексте

Доказательства до этого исследования

Лечение антипсихотическими препаратами является стандартом для острой фазы шизофрении в соответствии с большинством национальных и международных руководств. Тем не менее, использование нейролептиков активно обсуждается из-за побочных эффектов и возможных изменений головного мозга.Поскольку, по данным ВОЗ, доступно много антипсихотических препаратов, важно понимать, как многие вещества сравниваются друг с другом, в идеале ранжированные в иерархии. Из-за различных профилей связывания с рецепторами разные нейролептики могут значительно различаться по эффективности и профилям побочных эффектов. Даже при наличии большой доказательной базы рандомизированных клинических испытаний по лечению острой шизофрении остается много пробелов в доказательствах, поскольку многие вещества никогда не сравнивались напрямую в исследованиях, особенно более старые нейролептики.Мы провели поиск в PubMed сетевых метаанализов неотложного лечения пациентов с шизофренией нейролептиками, опубликованных между созданием базы данных и 5 октября 2018 г. Используя поисковые термины «нейролептик» И «шизофрения» И («сетевой метаанализ» ИЛИ метаанализ»), мы нашли несколько соответствующих систематических обзоров. Некоторые исследовали определенные подгруппы, такие как дети или пациенты с первым эпизодом, тогда как другие были ограничены определенными группами населения, такими как китайцы или японцы.Некоторые сосредоточились на особых результатах, таких как увеличение веса или уровень глюкозы. В одном сетевом метаанализе 2013 г. не учитывались недавно одобренные антипсихотические препараты карипразин и брекспипразол, а изучались только два более старых антипсихотических препарата галоперидол и хлорпромазин. Кроме того, в этом отчете изучались не все клинически значимые исходы эффективности и безопасности. В целом мы не обнаружили комплексного и систематического сетевого метаанализа, сравнивающего старые и новые антипсихотические препараты для неотложного лечения шизофрении по нескольким показателям эффективности и безопасности.

Добавленная стоимость этого исследования

Насколько нам известно, этот анализ является крупнейшим сетевым мета-анализом, проведенным в области шизофрении. Он был основан на 402 исследованиях, включающих 53 463 участника, случайным образом распределенных по 32 различным старым и новым нейролептикам или плацебо. Добавление двух новых и 15 старых нейролептиков является важным расширением предыдущего отчета нашей группы. Мы исследовали десять дополнительных важных результатов, таких как конкретные аспекты эффективности, качества жизни и многие другие побочные эффекты, а также несколько методологических вопросов, таких как ответ на плацебо и размеры выборки.Первичным результатом было уменьшение общих шизофренических симптомов, но мы также исследовали другие области: уменьшение положительных и отрицательных симптомов, отсев, депрессию, качество жизни и функционирование. Новые и старые антипсихотические препараты уменьшали общие симптомы в большей степени, чем плацебо, и имели более низкие показатели прекращения лечения по всем причинам, чем плацебо. Различия в побочных эффектах между препаратами часто были большими. Поскольку для более старых антипсихотических препаратов было доступно меньшее количество данных, сравнения с их участием часто были более неопределенными, а их доказательства более низкого качества.Выводы по основному исходу существенно не изменились после поправки на возможные модераторы эффектов или при анализе чувствительности (например, при исключении плацебо-контролируемых исследований).

Значение всех имеющихся фактических данных

Эти результаты представляют ранжирование лечения старыми и новыми антипсихотическими препаратами для 17 различных исходов, которые должны использоваться в процессе принятия решений и клинических руководствах на международном уровне.

Методы

Стратегия поиска и критерии отбора

Мы провели систематический обзор и сетевой метаанализ плацебо-контролируемых и прямых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в соответствии с рекомендациями PRISMA. 8 Мы включили РКИ с участием взрослых с острыми симптомами шизофрении или родственными расстройствами (такими как шизофреноподобные или шизоаффективные расстройства). Мы исключили исследования у пациентов с резистентностью к лечению, первым эпизодом, преобладающими негативными или депрессивными симптомами, сопутствующими заболеваниями и исследованиями по предотвращению рецидивов.

Мы включили все нейролептики второго поколения (атипичные), доступные в Европе или США, плацебо и некоторые нейролептики первого поколения (типичные или традиционные) (бенперидол, хлорпромазин, клопентиксол [цис-изомер и транс-изомер], флупентиксол , флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, локсапин, молиндон, пенфлуридол, перазин, перфеназин, пимозид, сульпирид, тиоридазин, тиотиксен, трифлуоперазин и зуклопентиксол [цис-изомер]) под руководством 50 международных экспертов по шизофрении. 9 Мы исключили внутримышечные препараты, поскольку они в основном используются для профилактики рецидивов (длительного действия) или в экстренных случаях (короткого действия). Мы включили все исследования с гибкими дозами, потому что они позволяют исследователям подобрать оптимальную дозу для каждого отдельного пациента. В исследования с фиксированными дозами мы включили дозы от целевых до максимальных в соответствии с Международным консенсусным исследованием доз антипсихотических препаратов. 10 Если в исследованиях использовалось несколько доз, мы усредняли результаты отдельных групп, используя средневзвешенные значения. 11

Мы включили опубликованные и неопубликованные РКИ, сравнивающие один антипсихотический препарат с другим или с плацебо. Были исключены исследования, в которых антипсихотические препараты применялись в качестве аугментационной или комбинированной стратегии. Что касается субъективных результатов (например, общего изменения симптомов), мы включили только двойные слепые исследования, поскольку отсутствие слепого метода может преувеличить различия между методами лечения в этой области. 12 Для получения объективных результатов были включены открытые исследования (приложение, стр. 271, 272).Мы включили краткосрочные исследования с периодом наблюдения от 3 до 13 недель. 13 Исследования с высоким риском систематической ошибки при создании последовательностей или сокрытии распределения в соответствии с инструментом оценки риска систематической ошибки Cochrane Collaboration были исключены. 11 Мы заранее исключили исследования из материкового Китая из соображений качества. 14 Мы провели поиск в MEDLINE, Кокрановском центральном регистре контролируемых исследований (CENTRAL), Embase, Biosis, PsycINFO, PubMed, ClinicalTrials.gov, Международной платформе реестра клинических испытаний ВОЗ и веб-сайте Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США без языковых ограничений с момента создания базы данных до 8 января 2019 г.Стратегия поиска сочетала термины, обозначающие шизофрению или психоз, и различные названия лекарств (приложение, стр. 25–48). Справочные списки включенных исследований и предыдущие обзоры были проверены на наличие дополнительных исследований.

Как минимум два рецензента (MH, MK, MS и Yikang Zhu [Шанхайский центр психического здоровья]) независимо друг от друга просмотрели результаты поиска, получили полные тексты статей и проверили критерии включения. В случае сомнений привлекался третий рецензент (SL). Два рецензента независимо друг от друга извлекли данные и ввели их в электронные формы в Microsoft Access 2010 (MH, JS-T, MK, MS, NP, TA, LB, PR, Yikang Zhu, Matteo Rabaioli-Fischer, Susanne Bächer, Leonie Reichelt и Hannah Рёдер [Технический университет Мюнхена]).Алгоритм проверен на наличие противоречивых записей данных. Различия обсуждались, и, если консенсус не был достигнут, связывались с третьим рецензентом (SL). С авторами исследования связывались в случае отсутствия или неясности информации. Для дихотомических данных мы предположили, что участники, потерянные для последующего наблюдения, не ответили бы. Отсутствующие стандартные отклонения оценивались по статистике тестов или с использованием среднего стандартного отклонения остальных исследований. 15 Риск систематической ошибки в РКИ для первичного исхода оценивался независимо с использованием инструмента Cochrane Collaboration для оценки риска систематической ошибки (приложение, стр. 273–77). 11 Общий риск систематической ошибки был классифицирован как высокий, умеренный или низкий, как это было предложено в большом сетевом метаанализе антидепрессантов. 16

Исходы

Первичным результатом было изменение общих симптомов шизофрении, измеренное с помощью оценочных шкал, таких как Шкала позитивного и негативного синдрома, Краткая психиатрическая оценочная шкала или любая другая опубликованная шкала. 17 Вторичными результатами были прекращение лечения по любой причине, прекращение лечения из-за неэффективности и частота ответивших на лечение (определено исследованием), а также изменение положительных, отрицательных и депрессивных симптомов, качества жизни и социального функционирования, измеренное с помощью опубликованного рейтинга напольные весы.Были изучены следующие основные побочные эффекты: использование противопаркинсонических препаратов в качестве меры экстрапирамидных побочных эффектов, акатизия, увеличение массы тела в кг, увеличение массы тела на 7% и более, уровни пролактина, седативный эффект или сонливость, удлинение интервала QTc и по меньшей мере одно антихолинергическое действие. побочное действие (приложение стр. 271, 272).

Анализ данных

Мы провели сетевой метаанализ, сочетающий прямые и косвенные сравнения в байесовской иерархической модели с использованием пакета rjags (приложение, стр. 49–52). 18 Величины эффекта представляли собой отношения рисков для дихотомических исходов и стандартизированные разности средних (SMD) для непрерывных исходов, связанных с эффективностью, поскольку использовались разные рейтинговые шкалы.Средние различия применялись для увеличения массы тела, удлинения интервала QTc и повышения уровня пролактина для получения клинически ощутимых результатов. Данные были объединены с использованием модели случайных эффектов. Обработки были ранжированы с использованием поверхности под кривой кумулятивных вероятностей ранжирования. Предположение о транзитивности оценивалось путем сравнения распределения модификаторов потенциального эффекта (ответ на плацебо, год публикации, размер выборки, исходная тяжесть, средний возраст и доля мужчин) в исследованиях, сгруппированных по сравнению (приложение, стр. 54–61).Мы предположили общий параметр гетерогенности для различных сравнений лечения и представили дисперсию между исследованиями τ 2 для каждого исхода. Мы охарактеризовали степень неоднородности как низкую, умеренную или высокую, используя первый и третий квантили их эмпирических распределений. 19 Статистически мы оценили непротиворечивость (согласованность различных источников данных) с использованием теста «дизайн-лечение» 20 и путем отделения косвенных данных от прямых (тест SIDE) 21 с использованием пакета R netmeta (приложение, стр. 223, 224). 22 Мы исследовали остаточную неоднородность и непоследовательность с помощью нескольких априорно определенных метарегрессий (с ковариантами: частота ответов на плацебо, размер выборки исследования, год публикации исследования, исходная тяжесть, спонсорство, средний возраст и процент мужчин) и анализы чувствительности (за исключением исследований с общим высоким риском систематической ошибки, с более полным анализом, с вмененными стандартными отклонениями, с плацебо-контролем, с продолжительностью более 6 недель, с опубликованными до 1990 г., считающимися неудавшимися испытаниями, с недобросовестным сравнением доз и исключая группы плацебо; приложение, стр. 49–52, 268–70).Мы использовали воронкообразные графики с улучшенным контуром и метод обрезки и заполнения для первичного исхода, чтобы изучить наличие эффектов небольших исследований, при этом небольшие исследования дают разные результаты по сравнению с крупными исследованиями для всех сравнений с плацебо и галоперидолом. 23 , 24

Определенность доказательств, полученных в результате синтеза для каждого результата, оценивалась с использованием структуры, описанной Саланти и его коллегами 25 и реализованной с помощью веб-приложения CINEMA (уверенность в сетевом метаанализе). что позволяет оценить достоверность результатов как высокую, умеренную, низкую и очень низкую (приложение, стр. 238–67). 26 Для первичного исхода мы исследовали достоверность доказательств всех сравнений. Для остальных исходов мы сравнили антипсихотики с плацебо. Протокол зарегистрирован в PROSPERO, номер CRD42014014919 (приложение стр. 8–24).

Роль источника финансирования

Спонсор исследования не участвовал в планировании исследования, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных или написании отчета. Соответствующий автор имел полный доступ ко всем данным в исследовании и нес окончательную ответственность за решение о подаче на публикацию.

Результаты

Поиск выявил 54 417 цитирований, в том числе 22 074 уникальных отчета, и 2827 полнотекстовых статей были получены после исключения 19 247 отчетов на основе их заголовков и тезисов. Мы просмотрели эти 2827 полнотекстовых статей и включили 550 отчетов из 402 исследований с 53 463 участниками (приложение, стр. 62–154). Выборка имела следующие характеристики: средний возраст 37,40 лет (SD 5,96), 29 949 (56,02%) участников мужского пола и 23 514 (43,98%) женского пола, средняя продолжительность болезни 11·. 90 лет (SD 5·19; приложение, стр. 282–84).Мы исключили исследования с высоким риском систематической ошибки для рандомизации и распределения, но методы генерации последовательностей и сокрытия распределения часто подробно не описывались и, следовательно, были закодированы как неясные (приложение, стр. 155–76). Процент исследований с высоким, неясным и низким риском систематической ошибки для отдельных пунктов составил: 0%, 73,1% и 26,9% для рандомизации, 0%, 78,4% и 21,6% для сокрытие распределения, 10,7 %, 38,6 % и 50,7 % для ослепления пациентов и персонала, 13,9 %, 34,8 % и 51,3 % для оценочного ослепления, 23,9 %, 35 · 6 % и 40,5 % для отсутствующих результатов, 27,4 %, 20,9 % и 51,7 % для выборочной отчетности и 5,7 %, 11,9 % и 82,3 % для других предубеждения.Общий риск систематической ошибки был оценен как высокий в 92 (23%) исследованиях.

218 (54 %) исследований с 40 815 (76 %) участниками представили пригодные для использования результаты по изменению общей симптоматики (). 26 (81%) из 32 антипсихотиков ассоциировались со значительным улучшением симптомов по сравнению с плацебо (14). SMD для препаратов, связанных со значительным улучшением, варьировались от -0,89 (95% достоверный интервал [CrI] от -1,08 до -0,71), для клозапина до -0,26 (от -0,39 до -0,12). для брекспипразола. Клозапин, амисульприд, зотепин, оланзапин и рисперидон уменьшали общие симптомы значительно больше, чем многие другие препараты (2).Большинство различий между остальными препаратами были небольшими или очень неопределенными.

Сетевой график общей эффективности

Размер узлов соответствует количеству участников, назначенных для каждого лечения. Обработки с прямым сравнением связаны линией; его толщина соответствует количеству испытаний, оценивающих сравнение.

Изменение результатов эффективности

(A) Общее изменение симптомов. (Б) Положительные симптомы. (С) Негативные симптомы. (D) Депрессивные симптомы.(Е) Социальное функционирование. (F) Прекращение по любой причине. Лечение ранжируют в соответствии с их поверхностью под кривой кумулятивного ранжирования и сравнивают с плацебо. Величина эффекта представлена ​​как стандартизированная средняя разница или отношение риска с 95% БДИ. Доказательства оцениваются с использованием системы CINeMA (уверенность в сетевом метаанализе), адаптированного подхода GRADE (классификация рекомендаций, оценки, разработки и оценок) для сетевого метаанализа. Цвета указывают на достоверность доказательств: зеленый = высокий, синий = умеренный, серый = низкий, красный = очень низкий.N T = общее количество испытаний, сообщающих об исходе (процент выборки). n T = общее количество участников, доступных для соответствующего результата (процент выборки). SMD = стандартизированная средняя разница. CrI = достоверный интервал. RR=коэффициент риска. АМИ = амисульприд. ОРЗ = арипипразол. ASE=азенапин. BRE=брекспипразол. CAR=карипразин. CLO=клозапин. CPX=клопентиксол. ХПЗ = хлорпромазин. ГРИПП = флуфеназин. FPX=флупентиксол. HAL=галоперидол. МОТ = илоперидон. LEV=левомепромазин. LOX = локсапин.ЛУР = луразидон. МОЛ = молиндон. ОЛА = оланзапин. ПАЛ = палиперидон. ПБО = плацебо. ПЭН = пенфлуридол. ПЕРА = перазин. ПЕРФ = перфеназин. ПИМ = пимозид. QUE=кветиапин. РИС = рисперидон. SER = сертиндол. СУЛ = сульпирид. ТИОР = тиоридазин. ТИОТ = тиотиксен. TRIFLU = трифлуоперазин. ZIP=зипразидон. ЗОТ = зотепин. ZUC=зуклопентиксол.

Изменение общей таблицы ранжирования симптомов

Нейролептики приводятся в порядке расположения под кривой кумулятивного ранжирования. Результаты сетевого метаанализа представлены в левой нижней половине, а результаты попарного метаанализа — в верхней правой половине, если таковые имеются.Сравнения между обработками следует читать слева направо, и оценка находится в ячейке, общей между обработкой, определяющей столбец, и обработкой, определяющей строку. В левой нижней половине стандартные средние различия ниже 0 указывают на обработку с определением столбца, а в верхней правой половине различия ниже 0 указывают на обработку с определением строки. Ячейки, выделенные жирным шрифтом, указывают на значимые результаты. НП=недоступно. АМИ = амисульприд. ОРЗ = арипипразол. ASE=азенапин. BRE=брекспипразол. CAR=карипразин.CLO=клозапин. CPX=клопентиксол. ХПЗ = хлорпромазин. ГРИПП = флуфеназин. FPX=флупентиксол. HAL=галоперидол. МОТ = илоперидон. LEV=левомепромазин. LOX = локсапин. ЛУР = луразидон. МОЛ = молиндон. ОЛА = оланзапин. ПАЛ = палиперидон. ПБО = плацебо. ПЭН = пенфлуридол. ПЕРА = перазин. ПЕРФ = перфеназин. ПИМ = пимозид. QUE=кветиапин. РИС = рисперидон. SER = сертиндол. СУЛ = сульпирид. ТИОР = тиоридазин. ТИОТ = тиотиксен. TRIFLU = трифлуоперазин. ZIP=зипразидон. ЗОТ = зотепин. ZUC=зуклопентиксол.

О вторичных исходах эффективности сообщалось реже, особенно для более старых препаратов, включая клозапин (приложение, стр. 200–21).117 исследований (29%) с 31 179 участниками (58%) представили результаты, которые можно использовать для уменьшения позитивных симптомов (21 нейролептик). SMD для 17 (81%) препаратов, которые значительно уменьшали положительные симптомы по сравнению с плацебо, варьировались от -0,69 (95% CrI от -0,86 до -0,52) для амисульприда до -0,17 (-0,31). до -0,04) для брекспипразола (). Амисульприд, рисперидон, оланзапин, палиперидон и галоперидол были значительно эффективнее многих других препаратов (приложение, стр. 200–21).

132 исследования (33%) с участием 32 015 (60%) участников сообщили о пригодных для использования результатах в отношении негативных симптомов (21 нейролептик).SMD для 18 (86%) нейролептиков, которые значительно уменьшали негативные симптомы по сравнению с плацебо, варьировались от -0,62 (БДИ 95% от -0,84 до -0,39) для клозапина до -0,22 (-0,33). до -0·11) для илоперидона (). Клозапин, амисульприд, оланзапин и, в меньшей степени, зотепин и рисперидон уменьшали негативные симптомы значительно больше, чем многие другие препараты. Различия между остальными препаратами были неопределенными (приложение, стр. 200–21).

В 89 исследованиях (22%) с участием 19 683 участников (37%) были получены пригодные для использования результаты в отношении депрессивных симптомов (28 нейролептиков).SMD для 14 (50%) препаратов, которые значительно уменьшили депрессивные симптомы по сравнению с плацебо, варьировались от -0,90 (95% CrI от -1,36 до -0,44) для сульпирида и -0,16 (-0,29). до -0,03) для брекспипразола (). Сульпирид, клозапин, амисульприд и оланзапин ассоциировались со значительно более выраженным уменьшением депрессивных симптомов по сравнению со многими другими препаратами (приложение, стр. 200–21), но CRI были широкими.

Только в десяти исследованиях (3%) с 3341 участником (6%) были представлены пригодные для использования данные о качестве жизни (восемь нейролептиков).Поскольку 50% сетевых циклов были несогласованными, мы провели попарный метаанализ. По сравнению с плацебо, пять нейролептиков значительно улучшили качество жизни, с SMD в диапазоне от -0,49 (95% ДИ от -0,72 до -0,26) для арипипразола до -0,18 (от -0,34 до -0, 02) для палиперидона (приложение стр. 222).

16 исследований (4%) с 4370 участниками (8%) представили полезные результаты для социального функционирования (12 нейролептиков). На основании небольшого количества исследований тиоридазин, оланзапин, палиперидон, кветиапин, луразидон и брекспипразол были связаны со значительным улучшением социального функционирования по сравнению с плацебо с диапазоном SMD от -0,69 (95% CrI от -1,24 до — от 0,14) для тиоридазина до -0,25 (от -0,38 до -0,12) для брекспипразола ().

В 192 исследованиях с 35 115 участниками сообщалось об установленной в исследовании частоте ответа с использованием очень разных пороговых значений (приложение, стр. 278). 29 (94%) из 31 антипсихотического препарата имели значительно более высокую частоту ответа по сравнению с плацебо, с отношением рисков в диапазоне от 2,16 (95% ДИ 1,53–3,55) для тиоридазина до 1,11 (1,01–1·). 19) для брекспипразола (приложение стр. 278).

226 (56%) исследований сообщили о частоте прекращения лечения по всем причинам у 42 672 (80%) участников (32 нейролептика). Соотношение рисков для 20 препаратов (63%), которые значительно снижали частоту прекращения лечения по сравнению с плацебо, варьировалось от 0,52 (95% ДИ 0,12–0,95) для клопентиксола до 0,90 (0,85–0,95). для галоперидола ().Изучая прекращение лечения из-за неэффективности, мы обнаружили сопоставимые результаты в отношении общего изменения симптомов (приложение, стр. 279).

116 исследований (29%) с участием 28 317 (53%) участников представили пригодные для использования результаты в отношении увеличения веса. 12 (46%) из 26 нейролептиков вызывали значительно большее увеличение массы тела, чем плацебо, со средними различиями от 0,54 кг (95% ДИ 0,15–0,95) для галоперидола до 3,21 кг (2·10–4·). 31) для зотепина (). Зотепин, оланзапин и сертиндол вызывали значительно большее увеличение веса, чем большинство других препаратов (приложение, стр. 200–21).Иерархия для пациентов с прибавкой в ​​весе не менее 7% была аналогичной, что подтверждает результаты (приложение, стр. 280).

Изменение побочных эффектов

(A) Увеличение массы тела в кг. (B) Использование противопаркинсонических препаратов. (С) Акатизия. (D) Повышение уровня пролактина в нг/мл. (E) удлинение QTc в мс. (Е) Седация. (G) По крайней мере один антихолинергический побочный эффект. Лечение ранжируют в соответствии с их поверхностью под кривой кумулятивного ранжирования и сравнивают с плацебо. Величина эффекта представлена ​​как средняя разница или отношение рисков с 95% CRI.Доказательства классифицируются с использованием системы CINeMA (уверенность в сетевом метаанализе), адаптированного подхода GRADE (классификация рекомендаций, оценки, разработки и оценок) для сетевого метаанализа. Цвета указывают на достоверность доказательств: зеленый = высокий, синий = умеренный, серый = низкий, красный = очень низкий. N T = общее количество испытаний, сообщающих об исходе (процент выборки). n T = общее количество участников, доступных для соответствующего результата (процент выборки).MD = средняя разница. CrI = достоверный интервал. RR=коэффициент риска. АМИ = амисульприд. ОРЗ = арипипразол. ASE=азенапин. BRE=брекспипразол. CAR=карипразин. CLO=клозапин. CPX=клопентиксол. ХПЗ = хлорпромазин. ГРИПП = флуфеназин. FPX=флупентиксол. HAL=галоперидол. МОТ = илоперидон. LEV=левомепромазин. LOX = локсапин. ЛУР = луразидон. МОЛ = молиндон. ОЛА = оланзапин. ПАЛ = палиперидон. ПБО = плацебо. ПЭН = пенфлуридол. ПЕРА = перазин. ПЕРФ = перфеназин. ПИМ = пимозид. QUE=кветиапин. РИС = рисперидон. SER = сертиндол. СУЛ = сульпирид.ТИОР = тиоридазин. ТИОТ = тиотиксен. TRIFLU = трифлуоперазин. ZIP=зипразидон. ЗОТ = зотепин. ZUC=зуклопентиксол. *Результаты для клозапина и зотепина могут быть статистическими артефактами, вызванными двумя небольшими исследованиями с выбросами.

136 исследований (34%) с 24 911 (47%) участниками сообщили об использовании противопаркинсонических препаратов. Соотношения рисков для 21 (66%) из 32 нейролептиков, которые ассоциировались со значительно более частым применением противопаркинсонических препаратов по сравнению с плацебо, варьировались от 1,61 (95% ДИ 1,17–2,10) для палиперидона до 6,14 (4 ·81–6·55) для пимозида ().Следующие препараты были значительно лучше, чем галоперидол, начиная с лучших: клозапин, перазин, сертиндол, плацебо, оланзапин, кветиапин, азенапин, арипипразол, тиоридазин, амисульприд, илоперидон, брекспипразол, палиперидон, зипразидон, рисперидон, луразидон, зотепин и хлорпромазин. приложение, стр. 200–21). 116 исследований (29%) с участием 25 783 (48%) участников сообщили о результатах для акатизии. Иерархия была аналогична использованию противопаркинсонических препаратов, со значительными отношениями риска для 20 (67%) из 30 препаратов в диапазоне от 1,95 (95% ДИ 1,30–2,74) для арипипразола до 23,81 (7,41). –142·86) для зуклопентиксола ().

В 90 исследованиях (22%) с участием 21 569 участников (40%) были получены полезные результаты для пролактина. Оланзапин, азенапин, луразидон, сертиндол, галоперидол, амисульприд, рисперидон и палиперидон ассоциировались со значительно повышенным уровнем пролактина (средний диапазон различий 4,47–48,51 нг/мл). Для многих нейролептиков (например, сульпирида) данные о пролактине отсутствуют (1).

В 51 исследовании (13%) с участием 15 467 участников (29%) были представлены пригодные для использования данные об удлинении интервала QTc. Семь (50%) из 14 нейролептиков вызывали значительно большее удлинение интервала QTc, чем плацебо, со средними различиями от 3,43 мс (95% ДИ 0,94–6,00) для кветиапина до 23,90 мс (95% ДИ 20,56). –27·33) для сертиндола ().

162 исследования (40%) с участием 30 770 участников (58%) сообщили о результатах седативного действия (32 антипсихотических препарата). Соотношения рисков для 18 препаратов (56%), оказывавших значительно более сильное седативное действие, чем плацебо, варьировались от 1,33 (95% ДИ 1,00–1,68) для палиперидона до 10,20 (95% ДИ 4,72–29·). 41) для зуклопентиксола, и были некоторые доказательства седативного эффекта для большинства оставшихся нейролептиков ().

В 134 исследованиях (33%) с 26 904 участниками (50%) сообщалось об антихолинергических побочных эффектах (32 антипсихотика).На этот исход может повлиять использование антихолинергических препаратов, которые часто необходимы для лечения экстрапирамидных побочных эффектов. Доказательства значительно более высокого риска, чем у плацебо, были представлены для рисперидона, галоперидола, оланзапина, клозапина, илоперидона, хлорпромазина, зотепина, тиоридазина и кветиапина (диапазон соотношения рисков 1,31–3,89; ).

Неоднородность была от низкой до умеренной для большинства исходов, от умеренной до высокой для использования противопаркинсонических препаратов и высокой для повышения уровня пролактина.Тестирование SIDE показало, что процент сравнений с признаками несоответствия составлял 2–26% для всех исходов, кроме качества жизни с 50% сравнений с признаками несоответствия; поэтому этот результат был изучен в парном мета-анализе (приложение, стр. 222). Кроме того, результаты анализа пролактина были значительно противоречивыми в соответствии с тестом взаимодействия «дизайн-лечение». Поскольку значения пролактина сильно различаются у мужчин и женщин, а анализы, используемые в разных лабораториях, мы также применяли SMD, и гетерогенность и несогласованность были значительно ниже (приложение, стр. 223, 224, 281).

Наиболее важные различия с точки зрения характеристик исследований заключались в том, что антипсихотические препараты более раннего периода вызывали меньший плацебо-эффект, чем новые, и что антипсихотические препараты различались по среднему исходному уровню тяжести в разных исследованиях (приложение, стр. 53–61). Эти потенциальные угрозы предположению о транзитивности и другие модификаторы потенциального эффекта были устранены с помощью метарегрессии и анализа чувствительности первичного исхода, за исключением антипсихотических препаратов, изученных менее чем у 100 участников. Степень плацебо-ответа, которая увеличилась за последние 60 лет, 27 оказала наибольшее влияние на гетерогенность.Величина эффекта отдельных нейролептиков изменилась после учета реакции на плацебо, но общая иерархия не изменилась (приложение, стр. 177–89). Этот вывод был подтвержден удалением групп плацебо или плацебо-контролируемых исследований при анализе чувствительности (приложение, стр. 190–99). Год публикации, средний возраст участников, исходная тяжесть, процент пациентов мужского пола, размер выборки и спонсорство также не повлияли на иерархию относительных эффектов лечения по сравнению с нескорректированным анализом (приложение, стр. 177–89).Анализы чувствительности, исключающие исследования с общим высоким риском смещения, более полные анализы, вмененные стандартные отклонения, продолжительность более шести недель и несправедливое сравнение доз, неудачные испытания и испытания, проведенные до 1990 г., не повлияли на результаты (приложение, стр. 190–99).

Достоверность доказательств в целом была низкой (приложение, стр. 242). Что касается основного исхода, мы оценили достоверность доказательств для 75% сравнений с плацебо как низкую или очень низкую (), и это имело место для 92% сравнений двух антипсихотических препаратов (приложение, стр. 242).Многие старые антипсихотические препараты относятся к числу препаратов с плохим рейтингом CINEMA и часто не имеют доказательств нескольких вторичных исходов.

Сравнение изменения общей симптоматики всех нейролептиков с галоперидолом с использованием воронкообразного графика с улучшенным контуром не выявило какой-либо асимметрии, а SMD не изменился при использовании метода обрезки и заполнения (приложение, стр. 285). Напротив, сравнение всех нейролептиков с плацебо показало, что небольшие исследования преувеличивают эффективность активных вмешательств по сравнению с плацебо.SMD изменился с 0,45 до 0,38, что подтверждает более ранний анализ. 27

Обсуждение

Насколько нам известно, этот анализ является крупнейшим сетевым мета-анализом в области шизофрении, основанным на 402 исследованиях, включающих 53 463 участников, рандомизированных на 32 различных антипсихотических препарата первого и второго поколения или плацебо. . Мы расширили наш предыдущий отчет 3 двумя нейролептиками второго поколения и 15 нейролептиками первого поколения, а также исследовали десять дополнительных важных исходов, включая конкретные аспекты эффективности, качества жизни и многие другие побочные эффекты, а также несколько методологических вопросов. включая реакцию на плацебо и размеры выборки. 3

Оценки величины индивидуального эффекта позволяют предположить, что все антипсихотические препараты уменьшали общие симптомы в большей степени, чем плацебо (незначимо для шести препаратов), со средней величиной эффекта от -0,89 до -0,03 (медиана -0,42). Однако перекрывающиеся CRI между антипсихотическими препаратами позволяют предположить, что различия между большинством отдельных препаратов не были значительными. За некоторыми исключениями, только клозапин, амисульприд, зотепин, оланзапин и рисперидон были значительно более эффективны в отношении первичного исхода, чем другие нейролептики.Читателям следует обратиться к , где приведены эти сравнения. Амисульприд был одним из наиболее эффективных нейролептиков, но плацебо-контролируемых исследований не проводилось, что делает эти доказательства полностью косвенными. Тем не менее, амисульприд значительно превосходил плацебо у пожилых пациентов (60 лет и старше; SMD 0,86) и у пациентов с преобладающими негативными симптомами (SMD 0,47). 28 , 29

В основном новые антипсихотики предоставляли данные отдельно для положительных и отрицательных симптомов, но они были аналогичны данным по общему изменению симптомов.Однако все включенные исследования были сосредоточены на положительных симптомах, потому что исследования с преобладающими негативными симптомами были исключены из этого анализа и оценивались отдельно. 28 Связаны ли различия в негативных симптомах с первичными или только со вторичными негативными симптомами, невозможно выяснить в популяциях с позитивными симптомами. Тот факт, что многие лекарства улучшали симптомы депрессии в большей степени, чем плацебо, может также отражать уменьшение беспокойства и дистресса, связанных с шизофренией.Тем не менее, арипипразол, брекспипразол, карипразин, луразидон и кветиапин лицензированы в нескольких странах для лечения большой депрессии и биполярной депрессии. То же самое и с флупентиксолом, но мы не обнаружили у него антидепрессивного эффекта на основании немногочисленных данных (62 участника). 30 Для многих нейролептиков не было данных о качестве жизни, что является важным исходом для пациентов, поскольку сочетает в себе эффективность и безопасность. Если сообщалось, большинство препаратов показали лучший эффект, чем плацебо. Некоторые, но не все препараты также превзошли плацебо с точки зрения социального функционирования в этих краткосрочных исследованиях, результат, связанный с выздоровлением и социальной реинтеграцией.

Поскольку прекращение приема препарата по любой причине сочетает в себе эффективность и переносимость, его использовали в качестве меры эффективности в исследовании CATIE. 31 При отдельном отчете во включенных исследованиях больше пациентов выбыло из исследования из-за неэффективности (40%), чем из-за нежелательных явлений (20%), поэтому прекращение лечения по любой причине является в первую очередь мерой эффективности.

Нейролептики часто принимают в течение длительного периода времени, поэтому побочные эффекты играют важную роль в отношении заболеваемости и приверженности лечению и могут влиять на когнитивные функции. 32 Нейролептики очень часто имели худшие побочные эффекты, чем плацебо, с разными профилями. В целом, старые нейролептики часто ассоциировались с более выраженными экстрапирамидными двигательными побочными эффектами и повышением уровня пролактина (с заметными исключениями, такими как амисульприд, палиперидон и рисперидон), тогда как многие новые нейролептики вызывали большее увеличение массы тела и седативный эффект. Мы считаем, что увеличение веса является хорошим показателем метаболических побочных эффектов в этом и без того обширном обзоре. 33 Специфические метаболические побочные эффекты, такие как глюкоза, инсулин, оценка гомеостатической модели инсулинорезистентности, общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП и триглицеридов, будут рассмотрены в будущих обзорах.В отличие от нашего предыдущего отчета, мы представляем удлинение интервала QTc в исходных единицах (мс), что облегчает клиническую интерпретацию; луразидон и частичные агонисты дофамина были наиболее безопасными препаратами.

Что касается показателей эффективности и безопасности, то многие старые антипсихотические препараты, ограниченные несколькими прямыми сравнениями, показали хорошие результаты по сравнению с более новыми антипсихотическими препаратами. Этот вывод важен, потому что в странах с низким и средним уровнем дохода антипсихотики второго поколения могут быть недоступны.Однако более ранние исследования с отрицательными результатами могли чаще оставаться неопубликованными, тогда как сейчас все клинические испытания должны быть зарегистрированы. При анализе всех нейролептиков по сравнению с плацебо воронкообразные графики с увеличенным контуром свидетельствовали о существовании неопубликованных исследований.

Наш анализ имел ограничения. Мы использовали строгие критерии включения для получения однородной выборки, тем не менее включенные исследования проводились в течение 60-летнего периода, в течение которого характеристики исследований менялись.Проверка на согласованность выявила несколько несогласованных петель и неоднородность от низкой до умеренной в большинстве исходов (приложение, стр. 223, 224), но общая мощность обнаружения несогласованности низка. 16 Основными исключениями были качество жизни, для которого сетевой метаанализ не проводился, и увеличение пролактина. Поскольку результаты пролактина могут зависеть от используемого лабораторного анализа, мы рассчитали SMD в дополнение к средним различиям (приложение, стр. 281), что сильно уменьшило гетерогенность. Тем не менее, вывод о том, что клозапин и зотепин значительно снижают уровень пролактина по сравнению с плацебо (с широкими CRI), может быть статистическим артефактом, вызванным выбросами, поскольку было доступно только два небольших исследования.Самой серьезной угрозой предположению о транзитивности сетевого метаанализа было увеличение плацебо-ответа с годами, 27 , 34 , потому что поправка на плацебо-ответ в метарегрессии сильно снизила гетерогенность (τ) на 60–63 % (приложение стр. 179–83). В этой модели метарегрессии ранжирование существенно не отличалось от первичного анализа. Кроме того, удаление групп плацебо, плацебо-контролируемых исследований и неудачных исследований в анализе чувствительности существенно не изменило результаты, равно как и метарегрессии шести других модераторов и дальнейших анализов чувствительности, что подтверждает надежность результатов.Результаты сетевого метаанализа в целом соответствовали результатам попарного метаанализа () и одиночных исследований. Например, исследование, сравнивающее брекспипразол с плацебо и кветиапином, показало, что брекспипразол лучше, чем плацебо, но хуже, чем кветиапин, что соответствует иерархии нашего анализа. 35 В долгосрочном исследовании (спонсированном производителем азенапина) оланзапин был значительно лучше, чем азенапин. 36 Таким образом, мы не считаем, что ответ на плацебо объясняет все различия в эффективности между соединениями.Тем не менее, статистические методы не могли полностью объяснить гетерогенность, 27 , поэтому некоторые результаты эффективности могут казаться более значительными, чем они есть на самом деле.

Наше решение исключить исследования из материкового Китая снижает возможность обобщения результатов для этой страны. Тем не менее, исследование литературы и телефонных интервью показало, что большинство китайских испытаний по-прежнему имеют низкое качество. 14 Отчеты на китайском языке обычно очень короткие, а общение с авторами часто затруднено из-за языкового барьера, поэтому трудно оценить риск систематической ошибки.Поэтому мы априори решили исключить китаеведение.

Клинические испытания исключают суицидальных пациентов, а тяжелобольные вряд ли будут включены в современные испытания, поскольку для них часто невозможно дать информированное согласие. При средней продолжительности болезни 12 лет наша выборка состояла в основном из хронических пациентов, которые, как известно, хуже реагируют по сравнению с пациентами с первым эпизодом. 37 Эти факторы снижают обобщаемость.

По соображениям осуществимости наша оценка риска систематической ошибки была сосредоточена на основном исходе; однако риск систематической ошибки зависит от исхода (приложение, стр. 273–77).Более того, доказательства многих вторичных исходов (например, социального функционирования) были основаны на гораздо меньших размерах выборки по сравнению с первичным исходом (4370 против 40 815).

Эти ограничения снижают силу выводимых рекомендаций, особенно (но не только) для более старых антипсихотических препаратов, потому что размеры их эффекта основаны главным образом на одном или двух исследованиях с размером выборки менее 100. Небольшие размеры выборки оставляют место для небольших экспериментальных эффектов. , что могло привести к завышению некоторых результатов.Например, большой эффект клозапина в отношении уменьшения негативных симптомов основан на 159 участниках, потому что клозапин в основном изучался у резистентных к лечению пациентов, которые были исключены из анализа. Вклад прямых доказательств невелик для более старых препаратов, что приводит к широкому CRI, более высокой неопределенности и более низкой достоверности доказательств, оцениваемых CINEMA. Как правило, меньшие объемы данных, доступных для старых препаратов, за исключением перфеназина, у которого было больше доказательств хорошего качества в большом испытании, 31 , выделены на рисунках и должны учитываться при интерпретации всех результатов.

Поскольку доступно так много вариантов антипсихотических препаратов, наши результаты должны помочь медицинским работникам найти наиболее подходящий препарат для конкретного пациента, сбалансировав профиль побочных эффектов и эффективность различных препаратов. Мы подтверждаем, что нейролептики различаются больше по своим побочным эффектам, чем по своей эффективности. Мы считаем, что различия в эффективности между соединениями существуют, но тот факт, что их измерение основано на субъективных рейтинговых шкалах, является проблематичным. Разработка объективных показателей эффективности облегчит интерпретацию.Клиницисты должны помнить, что сообщаемые результаты являются средними и что реакция и побочные эффекты могут значительно различаться у отдельных пациентов.

Эта интернет-публикация была исправлена. Исправленная версия впервые появилась на thelancet.com 12 сентября 2019 г.

Благодарности

Это исследование финансировалось Министерством образования и исследований Германии (номер гранта FKZ01KG1406) и Оксфордским центром медицинских биомедицинских исследований NIHR (BRC- 1215-20005).Высказанные мнения принадлежат авторам и не обязательно принадлежат Национальной службе здравоохранения Великобритании, NIHR или Министерству здравоохранения Великобритании. Мы благодарим всех авторов исследования, которые ответили на наши запросы данных. Данные прислали Ги Шуинар, Котаро Хатта, Рене Нильсен, Оле Лемминг и Маррит де Бур. Мы также благодарим многочисленных исследователей, приславших информацию для наших предыдущих обзоров, на основе которых был построен этот отчет. Мы благодарим Samantha Roberts за помощь в поиске литературы, Yikang Zhu за помощь в отборе исследований и Yikang Zhu, Matteo Rabaioli-Fischer, Susanne Bächer, Leonie Reichelt и Hannah Röder за помощь в извлечении данных.

Участники

SL получили финансирование для исследования, а MH, AN, GS и SL разработали его. MH и SL настраивают базу данных. MH, JS-T, MK, MS, NP, TA, LB, PR и SL просмотрели поиск литературы, получили отчеты о соответствующих испытаниях, выбрали включенные исследования и извлекли данные. MH и SL связались с исследователями для получения дополнительной информации. AN и GS провели весь статистический анализ. MH, AC, JD и SL проанализировали и интерпретировали данные. MH и SL составили отчет. Все авторы критически рассмотрели отчет на наличие важного интеллектуального содержания и одобрили представленную окончательную версию.

Декларация об интересах

MH получил гонорары спикера от Janssen и Lundbeck. AC поддерживается Национальным институтом исследований в области здравоохранения (NIHR), Оксфордским центром клинических исследований когнитивного здоровья, научным профессором NIHR (грант RP-2017-08-ST2-006) и Оксфордским центром медицинских биомедицинских исследований NIHR (грант BRC-006). 1215-20005). Высказанные мнения принадлежат авторам и не обязательно принадлежат Национальной службе здравоохранения Великобритании, NIHR или Министерству здравоохранения Великобритании.За последние 3 года С.Л. получал гонорары в качестве консультанта или за лекции от LB Pharma, Otsuka, Lundbeck, Boehringer Ingelheim, LTS Lohmann, Janssen, Johnson & Johnson, TEVA, MSD, Sandoz, SanofiAventis, Angelini, Sunovion, Recordati, и Гедеон Рихтер. Все остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Ссылки

1. Кассебаум Н.Дж., Арора М., Барбер Р.М. Глобальные, региональные и национальные годы жизни с поправкой на инвалидность (DALY) для 315 заболеваний и травм и ожидаемая продолжительность здоровой жизни (HALE), 1990–2015 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2015 г.Ланцет. 2016; 388:1603–1658. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2. Cloutier M, Aigbogun MS, Guerin A. Экономическое бремя шизофрении в Соединенных Штатах в 2013 году. J Clin Psychiatry. 2016; 77: 764–771. [PubMed] [Google Scholar]3. Leucht S, Cipriani A, Spineli L. Сравнительная эффективность и переносимость 15 нейролептиков при шизофрении: метаанализ множественного лечения. Ланцет. 2013; 382:951–962. [PubMed] [Google Scholar]4. Оль М., Хаммер М., Флейшхакер В.В. Соблюдение антипсихотического лечения.Acta Psychiatr Scand. 2000; 102:83–86. [PubMed] [Google Scholar]6. Чисхолм Д., Гурейе О., Сальдивия С. Лечение шизофрении в развивающихся странах: межрегиональный и многонациональный анализ эффективности затрат. Всемирный орган здравоохранения Быка. 2008; 86: 542–551. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]7. Хиггинс JPT, Велтон, штат Нью-Джерси. Сетевой метаанализ: норма сравнительной эффективности? Ланцет. 2015; 386: 628–630. [PubMed] [Google Scholar]8. Хаттон Б., Саланти Г., Колдуэлл Д.М. Заявление о расширении PRISMA для отчетов о систематических обзорах, включающих сетевой метаанализ медицинских вмешательств.Контрольный список и пояснения. Энн Интерн Мед. 2015; 162:777–784. [PubMed] [Google Scholar]9. Leucht S, Huhn M, Rothe P, Schneider J, Zhu Y. Какие антипсихотические препараты первого поколения наиболее важны? Опрос международных экспертов по шизофрении. НПЖ Шизофр. 2016;2:25. [Google Академия] 10. Гарднер Д.М., Мерфи А.Л., О’Доннелл Х., Центоррино Ф., Балдессарини Р.Дж. Международное консенсусное исследование дозирования нейролептиков. Американская психиатрия. 2010; 167: 686–693. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хиггинс JPT, редактор.Кокрановский справочник для систематических обзоров вмешательств. Уайли-Блэквелл; Чичестер: 2011. [Google Scholar]12. Лейхт С., Тарди М., Комосса К. Антипсихотические препараты по сравнению с плацебо для профилактики рецидивов шизофрении: систематический обзор и метаанализ. Ланцет. 2012;379:2063–2071. [PubMed] [Google Scholar] 13. МакМахон Р.П., Келли Д.Л., Боггс Д.Л. Возможность сокращения продолжительности плацебо-контролируемых исследований в исследованиях шизофрении. Шизофр Булл. 2008; 34: 292–301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14.Тонг З., Ли Ф., Огава Ю., Ватанабэ Н., Фурукава Т.А. Качество рандомизированных контролируемых испытаний антидепрессантов и нейролептиков нового поколения, выявленных в Китайской национальной инфраструктуре знаний (CNKI): исследование литературы и телефонных интервью. БМС Мед Рез Методол. 2018;18:96. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]15. Фурукава Т.А., Барбуи С., Чиприани А., Брамбилла П., Ватанабе Н. Вменение отсутствующих стандартных отклонений в мета-анализах может дать точные результаты. Дж. Клин Эпидемиол. 2006; 59:7–10.[PubMed] [Google Scholar] 16. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G. Сравнительная эффективность и приемлемость 21 антидепрессанта для экстренного лечения взрослых с большим депрессивным расстройством: систематический обзор и сетевой метаанализ. Ланцет. 2018; 391:1357–1366. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Маршалл М., Локвуд А., Брэдли С., Адамс С., Джой С., Фентон М. Неопубликованные рейтинговые шкалы: основной источник систематической ошибки в рандомизированных контролируемых испытаниях методов лечения шизофрении. Бр Дж. Психиатрия.2000; 176: 249–252. [PubMed] [Google Scholar] 18. Пламмер М., Стукалов А., Денвуд М. Комплексная сеть архивов R; 2016. Rjags: байесовские графические модели с использованием MCMC (версии 4–6) [Google Scholar]19. Родс К.М., Тернер Р.М., Хиггинс JPT. Прогностические распределения были разработаны для степени неоднородности в метаанализе непрерывных данных об исходах. Дж. Клин Эпидемиол. 2015;68:52–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Higgins JPT, Jackson D, Barrett JK, Lu G, Ades AE, White IR. Согласованность и непоследовательность в сетевом метаанализе: концепции и модели для многоэтапных исследований.Res Synth Методы. 2012;3:98–110. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]21. Диас С., Велтон Н.Дж., Колдуэлл Д.М., Адес А.Е. Проверка последовательности в метаанализе сравнения смешанного лечения. Стат мед. 2010; 29: 932–944. [PubMed] [Google Scholar] 22. Шварцер Г. Сетевой метаанализ. В: Шварцер Г., Карпентер Дж. Р., Рюкер Г., редакторы. Метаанализ с Р. Спрингером; Берлин: 2015. С. 187–216. [Google Академия] 23. Питерс Дж. Л., Саттон А. Дж., Джонс Д. Р., Абрамс К. Р., Раштон Л. Воронкообразные графики метаанализа с расширенным контуром помогают отличить предвзятость публикации от других причин асимметрии.Дж. Клин Эпидемиол. 2008; 61: 991–996. [PubMed] [Google Scholar] 24. Дюваль С., Твиди Р. Обрезать и заполнить: простой метод тестирования и поправки на предвзятость публикации в метаанализе, основанный на воронке. Биометрия. 2000; 56: 455–463. [PubMed] [Google Scholar] 25. Саланти Г., Дель Джоване С., Чаймани А., Колдуэлл Д.М., Хиггинс JPT. Оценка качества доказательств сетевого метаанализа. ПЛОС Один. 2014;9 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]26. Николакопулу А., Хиггинс JPT, Папаконстантиноу Т. Оценка достоверности результатов сетевого метаанализа (CINeMA) bioRxiv.2019 г.: 10.1101/597047. опубликовано в сети 5 апреля. (препринт) [CrossRef] [Google Scholar]27. Leucht S, Leucht C, Huhn M. Шестьдесят лет плацебо-контролируемых испытаний антипсихотических препаратов при острой шизофрении. Систематический обзор, байесовский метаанализ и метарегрессия предикторов эффективности. Am J Психиатрия. 2017; 174: 927–942. [PubMed] [Google Scholar] 28. Krause M, Zhu Y, Huhn M. Нейролептики для пациентов с шизофренией и преобладающими или выраженными негативными симптомами: систематический обзор и метаанализ.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2018; 268: 625–639. [PubMed] [Google Scholar] 29. Ховард Р., Корт Э., Брэдли Р. Антипсихотическое лечение шизофреноподобного психоза с очень поздним началом (ATLAS): рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование. Ланцет Психиатрия. 2018;5:553–563. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Объединенный формулярный комитет. Фармацевтическая пресса; Лондон: 2018. Британский национальный формуляр 76. [Google Scholar]31. Либерман Дж.А., Строуп Т.С., Макэвой Дж.П. Эффективность антипсихотических препаратов у больных хронической шизофренией.New Engl J Med. 2005; 353:1209–1223. [PubMed] [Google Scholar] 32. Макинтайр РС. Понимание потребностей, взаимодействия, лечения и ожиданий людей, страдающих биполярным расстройством или шизофренией: глобальное исследование UNITE. Дж. Клин Психиатрия. 2009; 70 (прил. 3): 5–11. [PubMed] [Google Scholar] 33. Rummel-Kluge C, Komossa K, Schwarz S. Прямое сравнение метаболических побочных эффектов нейролептиков второго поколения при лечении шизофрении: систематический обзор и метаанализ.Шизофр Рез. 2010;123:225–233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]34. Агид О., Сиу К.О., Поткин С.Г. Мета-регрессионный анализ реакции на плацебо в исследованиях нейролептиков, 1970–2010 гг. Am J Психиатрия. 2013;170:1335–1344. [PubMed] [Google Scholar] 35. Мардер С.Р., Хакала М.Дж., Йосиассен М.К. Брекспипразол у пациентов с шизофренией: обзор краткосрочных и долгосрочных контролируемых исследований фазы 3. Acta Neuropsychiatr. 2017;29:278–290. [PubMed] [Google Scholar] 36. Шумейкер Дж., Стет Л., Врейланд П., Набер Д., Панагидес Дж., Эмсли Р.Долгосрочная эффективность и безопасность азенапина или оланзапина у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством: дополнительное исследование. Фармакопсихиатрия. 2012;45:196–203. [PubMed] [Google Scholar] 37. Zhu Y, Li C, Huhn M. Насколько хорошо пациенты с первым эпизодом шизофрении реагируют на нейролептики: систематический обзор и метаанализ. Евро Нейропсихофармакол. 2017; 27: 835–844. [PubMed] [Google Scholar]

вопросов и ответов с бывшим мэром Голливуда Питером Бобером • Hollywood Gazette

Большинство из нас знает Питера Бобера как бывшего мэра Голливуда.Бобер работал с 2008 по 2016 год, а с 2000 по 2008 год был уполномоченным города. В настоящее время он занимается юридической практикой со своей женой Самарой в компании, которую они основали в 2001 году, специализируясь в области трудового права, травм и бизнес-консалтинга.

Родившийся в Майами и выросший в Голливуде, Бобер всегда жил здесь, за исключением тех случаев, когда он учился в Техасском университете в Остине на бакалавриате и на юридическом факультете Пенсильванского университета. Боберы живут на озерах Изумрудных холмов и имеют двух мальчиков-подростков.

Мы посидели с Бобером в его новом офисе на Шеридан-стрит, 2699, чтобы узнать о жизни после государственной службы и о том, что он думает о Сити сегодня.

Патер Бобер в своем новом офисе в Голливуде.

 

HOLLYWOOD GAZETTE : Жители были удивлены, когда вы не баллотировались на переизбрание в 2016 году и активно поддерживали кандидатов на промежуточных выборах. Вы планируете баллотироваться в будущем?

PB:  Я всегда любил государственную службу и правительство, даже до того, как начал заниматься этим.Меня по-прежнему очень интересует государственная служба; Я действительно помог ряду кандидатов и недавно участвовал в ряде кампаний на местном уровне, уровне штата и даже на национальном уровне. Мне нравится помогать другим людям, которые, как мне кажется, хорошо справляются со своей задачей и ставят других выше себя.

Прямо сейчас у меня нет плана баллотироваться на конкретный пост, но я не верю в то, что когда-либо говорю «никогда», поэтому, если представится возможность там, где, как я думал, я смогу что-то изменить, я буду более чем счастлив вернуться в публичная жизнь.

HG:  Куда в Голливуде вы возите гостей из других городов?

ПИТЕР БОБЕР: Вау, их так много. Есть несколько действительно отличных парков, и, конечно же, Голливуд-Бич — одно из наших самых больших преимуществ. На самом деле в США очень мало мест, где есть хоть что-то похожее на  Бродуок — это необычная и замечательная особенность! Я также брал их в парк Уэст-Лейк, чтобы покататься на каноэ; мы проделали потрясающую работу, сохранив этот экологически чистый город и сохранив так много красивых, совершенно великолепных мест, где мы можем наслаждаться природой.

Что касается ресторанов, мне очень нравится таверна Опа на пляже (примечание редактора: Бобер сказал, что он не танцует на столах, сославшись на то, что это «нехорошо делать на посту мэра»), GG’s, Dandee Donuts, и любое место на пляже, где можно перекусить и полюбоваться океаном. Я думаю, что нам невероятно повезло, и многие люди считают это само собой разумеющимся. Я думаю, что есть много отличных вариантов.

HG: Что вы думаете о продаже Margaritaville?

PB:  Я был очень вовлечен в проект, и я думаю, что Маргаритавиль — это невероятная история успеха для города.Большинство жителей очень им гордятся, людям это не просто нравится, им нравится, когда они входят и видят это. Это невероятное финансовое деловое соглашение для Сити, которое инвестировало десятки миллионов долларов, чтобы заработать многие сотни миллионов, и люди, которые не думают, что получение сотен миллионов долларов — это хорошо, имеют камни в голове. Это фактически превзошло наши ожидания с точки зрения финансовой отдачи и принесло в Голливуд-Бич уровень качества, которого раньше там не существовало.

И, на самом деле, это был не только отличный проект сам по себе, но также имел большой побочный эффект для других предприятий, которые находятся вверху и внизу пляжа — вы видите много улучшений, много строительства происходит на пляж и Бродволк из-за Маргаритавилля, так что это двойной удар с точки зрения выгоды для города.

Что касается тех, кто на это жалуется, то я думаю, что речь идет о горстке людей, которые либо не понимают, либо не хотят понимать.я

Питер и Самара Бобер

считают, что прелесть Маргаритавилля в том, что это отличная финансовая сделка, которая будет пополнять казну города на 99 лет. И я по-прежнему думаю, что Голливуд-Бич — это причудливое, прекрасное место, где можно купить газировку и кусок пиццы, провести время с семьей и полюбоваться океаном, и это не слишком дорого, поэтому я думаю, что мы можем съесть наш торт и съесть его тоже, и я очень горжусь тем, что был вовлечен в это.

 

HG: Как вы думаете, что будет самым большим испытанием для города в новом году?

PB: Я думаю, что задача этого года не сильно отличается от той, что ставится каждый год — городу необходимо продолжать модернизацию.У нас очень серьезная проблема со старением жилого фонда, старой недвижимостью, старой инфраструктурой, и нам нужно продолжать модернизировать все это. Это хорошо не только само по себе, городу нужны доходы. У города есть много расходов, которые нужно покрыть, а деньги просто не растут на деревьях.

Одним из лучших способов увеличения налоговой базы является новое строительство и умная застройка. Во-вторых, нужно убедиться, что город поддерживает финансовую дисциплину, не тратит больше, чем имеет, не берет на себя новые финансовые обязательства, которые никогда не будут выполнены, а просто всегда сохраняет осмотрительность, следя за тем, чтобы он тратил деньги налогоплательщика очень мудро.

ХГ: Вы выросли в Голливуде. Какими изменениями вы больше всего гордитесь?

PB: В детстве я ходил на пляж с бабушкой и дедушкой, и я очень рад, что Голливуд по-прежнему остается местом для семей. Я часто хожу на пляж и провожу время в центре города, и здорово, что мы не стали перестроенным городом, где семья не в приоритете. Когда я иду на Бродволк и смотрю, какой красивой она стала, она действительно значительно улучшилась по сравнению с тем, что было раньше, и я вижу семьи, которые собираются вместе, хорошо проводят время, новое поколение голливудских детей, растущих в прекрасном сообществе, Я действительно горжусь.

Я очень горжусь тем, что смог приложить руку к тому, чтобы Голливуд продолжал оставаться местом для семейного отдыха, где цены не ниже рыночных.

Я очень горжусь тем, что приложил руку к созданию Парка искусств, и до сих пор испытываю огромную гордость, когда вижу, как люди наслаждаются удобствами, которые мы создали в центре города. Сегодня это гораздо более привлекательное место, и я думаю, что оно будет улучшаться под руководством новой городской комиссии.

HG: Чем вы больше всего гордитесь на посту мэра?

PB: Я был мэром в один из самых сложных периодов в истории округа с точки зрения экономики.Меня избрали в 2008 году, а в 2009 году все стало сложно, но я очень хотел бросить вызов, и я его получил! Думаю, мы многое сделали в те самые трудные времена. Я очень горжусь нашей программой утилизации — мы сыграли важную роль в повышении экологической сознательности жителей и создали культуру утилизации в городе.

Мы начали много нового строительства в условиях очень сложной экономики. Открыты новые школы, спустя 40 лет. Мы сосредоточились на улучшении образования, модернизации инфраструктуры, прозрачности и подотчетности, чтобы общественность верила в то, что делают избранные должностные лица.Честность и ответственность. Улучшение восприятия мэрии. Думаю, мы многое сделали в этом отношении.

 

Питер Бобер с местными ветеранами

 

HG: Что бы вы хотели сделать за время пребывания на посту мэра?

ПБ: Что ж, когда вы мэр, вы пытаетесь сделать как можно больше дел, но дело не только в выполнении, но и в посадке семян, посадке много семян, потому что работа никогда не заканчивается.Это не снимок, это движущаяся картинка, и когда вы смотрите на Город как на движущуюся картинку, вы знаете, что не останетесь там навсегда, и вы пытаетесь сделать многое, но вы также хотите посеять семена для будущего. будущее, потому что многие вещи, которые создают серьезные изменения, могут занять много лет и несколько администраций. Вы должны посадить семена сегодня, чтобы прорасти в будущем, и вы должны признать, что посадка этих семян является очень важной частью работы.

Я думаю, что мы многое сделали в условиях очень сложной экономики, но мы также посеяли много семян для того, что происходит сейчас.Например, большая часть нового строительства, которое вы видите сейчас, возникла из семян, которые были посажены давным-давно, и эта комиссия посадит семена, над которыми будущие городские комиссии будут работать в будущем.

HG: Чего вам больше всего не хватает в работе мэра?

ПБ: Я думаю, есть две вещи.

Во-первых, мне нравилось быть в положении, когда я мог каждый день ходить в мэрию и помогать направлять город в правильном направлении.

Но, что еще важнее, я работал с множеством действительно замечательных, замечательных, замечательных людей. Городские служащие, действительно умные люди, люди, которые просыпаются каждое утро, чтобы помочь людям, и не ждут похлопывания по спине или какого-либо признания. Там так много сотрудников, которые очень много работают и на законных основаниях заинтересованы в том, чтобы помочь жителям города сделать их жизнь лучше. Невероятные люди. Я никогда бы не подумал, что так много рабочих, которых я встречу, будут такими добрыми и щедрыми, людьми, которые придут на работу, а затем пойдут добровольцами и отдадут так много себя.

У меня была лучшая жизнь, я встретила столько замечательных людей, мы сделали много хорошего. Я мог сделать это на своих условиях и выйти, когда я хотел выйти. Я считаю, что я один из самых удачливых политиков, которые когда-либо служили.

Бобер и Бобер, П.А. находится по адресу 2699 Stirling Road, Suite A-304 в Голливуде. Для получения дополнительной информации посетите https://www.boberlaw.com/ или позвоните (954) 922-2298.

Самара Голден извергает свои «кишки»

ЛОС-АНДЖЕЛЕС — Это головокружительный и дезориентирующий опыт, в котором моменты безмятежности сочетаются с чувством отвращения.Открывая новое складское помещение «Ночной галереи», которое откроется в эти выходные, художница «Самара Золотая» построила зеркальную камеру, создающую иллюзию небоскреба. На разных этажах представлены конкурирующие образы — от спокойных бирюзовых вод до свернувшихся клубками змей и крабов — запечатлевающие эмоциональный всплеск последних двух лет.

Установка занимает относительно мало места на складе. Но всмотритесь в клиновидное пространство со смотровой площадки, и этот небоскреб кажется бесконечно уходящим в небо и бесконечно вниз в бездну.По пути — куча маленьких искривленных скульптур, напоминающих кишки, и сцена разгромленной квартиры (а также те самые змеи).

Инсталляция называется «Кишки», и Голден, проживающая в Лос-Анджелесе, в какой-то степени выплевывает свои собственные. В интервью она сравнила работу с «мозгом, в котором разные мысли сражаются друг с другом» — чувство когнитивного диссонанса, возможно, знакомое многим в наши дни. «Я совершенно сломлена пандемией, — признается она, описывая чувство изоляции и оторванности, — но я всегда чувствовала себя не в своей тарелке с миром, видя несправедливость.

Название можно прочитать по-разному: оно описывает «боль в животе, которую вы испытываете, если вы напуганы, но также «иметь мужество» означает иметь уверенность в себе, чтобы пробовать новые вещи», — предложил художник.

48-летняя Голден раньше использовала зеркала для создания психологически нагруженных инсталляций для MoMA PS1, Мастерской и Музея тканей и Биеннале Уитни 2017 года. На этом полюсе передового искусства зрители вглядывались в «Железную одежду мясорубки», которую Роберта Смит в статье для «Нью-Йорк Таймс» описала как «антиутопическую комбинацию зеркал и восьми миниатюрных интерьеров половинного размера, в том числе несколько перевернутых». вниз — которые создают бесконечные калейдоскопические отражения классового конфликта.

«Слияние удовольствия и ужаса, которое она может вызвать, — добавил Смит, — восхитило бы Жоржа Батая, радикального философа, для которого «у истины есть только одно лицо: лицо яростного противоречия».

В то время как Уитни инсталляция обнажила иерархию классов, новая работа более свободна и интуитивно понятна в своем каскаде образов. Голден экспериментировал с новыми материалами, используя аэрозольную пену для создания небольших скульптур животных и тела, а также дихроичный (или многослойный) винил для создания фонов, которые резко меняют цвет в зависимости от угла обзора.

«Это произведение говорит об истории искусства Южной Калифорнии благодаря своей интуитивности», — сказала Давида Немерофф, основатель Night Gallery, отметив эхо Майка Келли и Пола Маккарти.

Голден и Немерофф впервые встретились во время учебы в Колумбийском университете M.F.A. программу и переехал в Лос-Анджелес примерно в то же время в 2009 году. Год спустя Немерофф открыл Ночную галерею в торговом центре как пространство для художников с ночными часами (отсюда и название), прежде чем активизировать деловую сторону, перейдя в обычное дневное время. часов и двигаться к югу от центра города.Последней персональной выставкой Голден было «Массовое убийство» в 2014 году, зловещая инсталляция, вдохновленная жилыми помещениями ее бабушки и дедушки.

«С тех пор я хотел сделать шоу с Самарой, но у нее было много организационных обязательств», — сказал Немерофф. Она сразу же подумала о Голдене, когда почти год назад впервые посетила склад, расположенный через дорогу от существующей галереи. «Я не хочу быть слишком оскорбительным, но это была своего рода свалка со сломанными манекенами, диско-шарами, дикими кошками», — сказал Немерофф, отметив, что это использовалось для рейвов.Но она сказала, что это все еще «похоже на собор» и имеет весы и смотровую площадку, которые, как она знала, может использовать Голден. После закрытия «Кишок» Немерофф планирует использовать пространство для регулярных выставок с упором на скульптуру.

В этот момент «Гутс» направится в Художественную галерею Нового Южного Уэльса в Сиднее, Австралия, где в настоящее время идет расширение на 344 миллиона долларов для создания нового центра современного искусства . Работа станет частью первого шоу «Дом мечты», которое, как ожидается, откроется к концу года.

«В недавнем искусстве довольно много пустого зрелища», — сказал Джастин Патон, его куратор. «Но зрелище Самары противоположное: полное напряжения, отчаяния, фантазии, а также удивления — всех этих эмоциональных противоречий».


Samara Golden: Guts

До 26 марта, Night Gallery North, 2050 Imperial Street, Лос-Анджелес, nightgallery.ca.

Microsoft Word — mini7.willing.doc

%PDF-1.5 % 1 0 объект > эндообъект 5 0 объект > эндообъект 2 0 объект > эндообъект 3 0 объект > эндообъект 4 0 объект > поток

  • Ева
  • Microsoft Word — mini7.готов.doc
  • конечный поток эндообъект 6 0 объект > /XОбъект > /Шрифт > >> /MediaBox [0 0 612 792] /Annots [24 0 R 25 0 R 26 0 R 27 0 R 28 0 R 29 0 R 30 0 R 31 0 R 32 0 R 33 0 R 34 0 Р 35 0 Р 36 0 Р 37 0 Р] /Содержание 38 0 Р /StructParents 0 /Родитель 2 0 Р >> эндообъект 7 0 объект > /Шрифт > /ProcSet [/PDF /текст] /ExtGState > >> >> эндообъект 8 0 объект > /ProcSet [/PDF /текст] /ExtGState > >> >> эндообъект 9 0 объект > /ProcSet [/PDF /текст] /ExtGState > >> >> эндообъект 10 0 объект > эндообъект 11 0 объект > /Шрифт > /XОбъект > /ProcSet [/PDF /текст /ImageC /ImageI] /ExtGState > >> >> эндообъект 12 0 объект > эндообъект 13 0 объект > эндообъект 14 0 объект > эндообъект 15 0 объект > эндообъект 16 0 объект > эндообъект 17 0 объект > поток xyp}h if&i22S4dIҤMIv1M6N2iCMdhJƷ|`cc|bԧ$>uCƦHZmp:˫3Z~Ϯ}ww?~_R

    Самара, Россия Конвертер часовых поясов Калькулятор разницы

    Если у вас есть веб-трансляция, онлайн-чат, конференц-связь или другое живое мероприятие, на котором люди со всего мира хотят принять участие, это Самара, Россия конвертер разницы часовых поясов позволяет предложить всем простой способ определения свое местное время и дату для вашего прямого эфира в Самара, Россия.После настроив свое мероприятие ниже, вы получите ссылку, которую вы можете использовать для отправки по электронной почте или публикации на своем веб-сайт, пресс-релиз или запись в блоге, чтобы каждый мог узнать точное время, которое ему нужно быть здесь.

     

    Когда мероприятие в Самара, Россия?

    202220232024202520262027

    ЯнвФевМарАпрМайИюнИюльАвгСентОктНоя Дек

    12345678910111213141516171819202122232425262728293031

    в

    00 (12:00)01 (01:00)02 (02:00)03 (03:00)04 (04:00)05 (05:00)06 (06:00)07 (07:00)08 (08:00)09 (09:00) 10 (10:00)11 (11:00)12 (12:00)13 (13:00)14 (14:00)15 (15:00)16 (16:00)17 (17:00)18 (18:00)19 (19:00) 20 (20:00)21 (21:00)22 (22:00)23 (23:00)

    00153045

    Посмотреть текущее время в Самара, Россия вместо

    Обратите внимание, что это преобразование мирового времени может делать прогнозы только на основе текущего времени. правила часового пояса, поэтому, если вы проверяете дату в далеком будущем, обязательно проверьте вернуться позже, чтобы убедиться, что задействованные местоположения не сделали дополнительных изменения в их правилах часового пояса, которые могут иметь значение и повлиять на вас!

    WorldTimeServer.com также может конвертировать время в любой точке мира. Изменить мест, просто выберите другое место из списка слева! Мы специализируемся на корректировка правил перехода на летнее время летом для мест, которые соблюдают это, так что все будут на мероприятии вовремя, будь они здесь или там.

    Хотите несколько локаций одновременно?

    В качестве альтернативы использованию этого конвертера для разницы во времени между Самара, Россия и других местах, WorldTimeServer также предлагает Планировщик, который показывает время суток в нескольких местах в качестве сравнения Таблица.

    Руководство по актерам и персонажам 6-го сезона

    Better Call Saul: Кто кого играет??

    «Я номер один на вашем быстром наборе, рядом с вашим торговцем травкой». Когда адвокат говорит такие вещи, вы должны относиться к нему серьезно и верить, что он может сделать что угодно, особенно если это такой адвокат, как Джимми Макгилл (или Сол Гудман, если хотите).

    Популярный сериал о криминальной драме канала AMC, Лучше звоните Солу , представляет собой жизненный путь Джимми/Джеймса Макгилла, напоминающий американские горки.Из потенциального благодетеля в жадного, подлого адвоката по уголовным делам, превращение Джимми в Сола — это адская поездка, прокладывая свой путь через опасный мексиканский наркокартель, спасая преступников и заново изобретая себя (и ребрендинг своего бизнеса) как кем-то, кем он никогда не ожидал, что он может быть. И теперь все это подходит к концу, когда 18 апреля 2022 года состоится премьера 6-го сезона сериала «Лучше звоните Солу ».

    Сериал криминальной драмы, созданный Винсом Гиллиганом и Питером Гулдом , является побочным продуктом родительского сериала Во все тяжкие (также созданного Винсом Гиллиганом) и содержит множество персонажей, общих для обоих. шоу, начиная с Сола Гудмана.В течение шести сезонов сериала многие персонажи появлялись и уходили, но с теми, благодаря которым история развивалась, нужно считаться. Они не все хорошие или плохие, а «только самые лучшие… с нужным количеством грязи!» и именно так вы можете действительно узнать, кто они.

    Самая большая новость о кастинге для последнего сезона заключается в том, что Брайан Крэнстон и Аарон Пол собираются повторить свои роли Уолтера Уайта и Джесси Пинкмана соответственно для появления в качестве гостя.Тем не менее, они, вероятно, не будут играть важную роль в 6 сезоне, поэтому мы не включаем их в этот список.

    С этим покончено, вот сводка всех главных персонажей, которые появятся в Лучше звоните Солу Сезон 6, прежде чем мы увидим конец всего этого.

    Связанный:Лучше звоните Солу Резюме: самые важные вещи, которые произошли в каждом сезоне на данный момент

    Боб Оденкирк в роли Джимми МакГилла / Сола Гудмана / Джина Такавича

    Изображение через АМС

    Бывший аферист Джимми Макгилл идет по стопам своего старшего брата и становится адвокатом.Он изо всех сил старается добиться успеха, поступая правильно, но жизнь, закон и обстоятельства не позволяют ему оставаться в полном порядке. Итак, он решает отбросить осторожность на ветер и делает мрачный поворот в своей карьере и жизни, чтобы стать Солом Гудманом — имя, которое навсегда изменит его судьбу. В Джимми Макгилле есть много неприятных вещей, но его чувство юмора, остроумные остроты и яркий характер помогают ему справиться с любой ситуацией.

    Роль главного героя играет Боб Оденкирк .Разносторонне одаренный актер, Оденкирк также известен как комик, писатель, режиссер и продюсер. У него обширное портфолио телевизионных шоу и фильмов, и он появлялся в таких популярных названиях, как Тим и Эрик, потрясающее шоу, отличная работа! и Именинники и многие другие. Впервые он сыграл роль Сола Гудмана в «Во все тяжкие », до того, как стартовал спин-офф « Лучше звоните Солу ».

    Джонатан Бэнкс в роли Майка Эрмантраута

    Изображение через АМС

    Майк — важный персонаж в Во все тяжкие . Но кем он был раньше и как он там оказался? Арка его персонажа в «Лучше звоните Солу » объясняет все это. Майк — отставной полицейский с сомнительным моральным духом, некоторые даже могут сказать, что он коррумпирован, но у этого человека есть свои причины.От работы охранником на автостоянке до телохранителя наркобарона и частного сыщика, Майк проделал путь до того, как, наконец, стал помощником картеля Хуарес, которого мы также видим в Во все тяжкие . Он также своего рода друг Джимми и время от времени имеет дело с адвокатом. Но одна вещь, которая никогда не менялась для Майка, — это его защита невестки и внучки. В последнем сезоне мы увидим, как Майк окажется в картеле и что станет с его отношениями с Джимми, его невесткой и внучкой.

    Джонатан Бэнкс играет роль Майка Эрмантраута. Бэнкс известен тем, что играл ту же роль в Во все тяжкие , а также в спин-оффе продолжения, Эль Камино: Во все тяжкие фильм . Его известные роли в фильмах включают Самолет! , 48 часов. и Полицейский из Беверли-Хиллз . На телевидении он известен своими ролями в популярных шоу, таких как Wiseguy , Fired up , Community и т. д.

    Рея Сихорн в роли Ким Векслер

    Изображение через АМС

    Начнем с того, что в Better Call Saul очень мало выдающихся женских персонажей. Но среди тех, что есть, Kim Wexler определенно возглавляет список. Ким, как она появляется в начале истории, молодой и амбициозный юрист, пытающийся преуспеть в профессии, где доминируют мужчины.Она также является любовным интересом Джимми. К пятому сезону Джимми и Ким женятся, что больше противоречит закону. Она также находится в опасности из-за новой личности Джимми и его причастности к наркокартелю. К концу пятого сезона персонаж Ким принимает совершенно новый оборот, и некогда идеалистический адвокат становится тем, чего вы не ожидали, и она тоже. Последний сезон увидит Ким Векслер в совершенно новом свете.

    Ким Векслер играет Рея Сихорн .Актриса известна своими более ранними выступлениями в телевизионных шоу, таких как I’m With Her , Whitney , Franklin & Bash и Veep 20, среди многих других. Сихорн также получила три награды за роль Ким Векслер в фильме «Лучше звоните Солу : ».

    По теме:7 вопросов, на которые мы хотим получить ответы в 6 сезоне «Лучше звоните Солу»

    Джанкарло Эспозито в роли Гаса/Густаво Фринга

    Изображение через АМС

    Густаво или Гас — чилийско-американский дистрибьютор наркотиков в Нью-Мексико и на юго-западе США.У него есть несколько легальных предприятий в качестве прикрытия для распространения наркотиков, в том числе успешный сетевой ресторан жареной курицы под названием Los Pollos Hermanos (The Chicken Brothers). Гас не обычный наркобарон. Сначала он образованный, умный предприниматель, а также хороший работодатель, поддерживающий персонал своего ресторана. С другой стороны, он в неприятных отношениях с семьей Саламанка и делает все возможное, чтобы вычеркнуть их из бизнеса. В конце концов Гас подружился с Джимми и Майком и время от времени использует их в своих интересах.Короче говоря, Гас Фринг — очень многослойный, сложный персонаж, из-за которого невозможно сказать, на чьей он стороне.

    Джанкарло Эспозито играет роль Гаса Фринга. Удостоенный наград актер также играет ту же роль в Во все тяжкие . Известные выступления esposito включают его роли в телевидении серии, такие как убийства: жизнь на улице , $ Treet , Уважаемые белые люди , а недавно Мандалориан , Мальчики и Крестный отец Гарлема , среди многих других.

    Патрик Фабиан в роли Говарда Хэмлина

    Изображение через АМС

    Ховард — управляющий партнер компании Hamlin, Hamlin & McGill, партнером которой также был покойный брат Джимми, Чак. Ховард также является бывшим боссом Джимми и Ким, и можно сказать, что между ним и Джимми существует странное соперничество. Говард — именно то, что вы ожидаете от проницательного и успешного юриста — проницательный, решительный и чрезвычайно амбициозный.Какое-то время он пытался выгнать Джимми из бизнеса, но в конце концов Ким удается поставить его на место, что в значительной степени ломает его морально. В шестом сезоне мы увидим, как Ховард возвращается к своему прежнему «я» и пытается возбудить дело, чтобы лишить Джимми адвокатской лицензии. Но теперь, когда Джимми умер и возродился как Сол, между Хэмлином, Хэмлином и Гудманом будет большая схватка.

    Ховард Хэмлин — актер театра, телевидения и кино Патрик Фабиан .Среди его известных ролей в кино: Конец игры , Последний экзорцизм , Свинья и другие. Он появлялся во многих популярных телесериалах, таких как Спасенные звонком: студенческие годы , различных франшизах CSI , 24 и Отчаянные жены 24 , среди многих других.

    Майкл Мэндо в роли Начо Варги

    Изображение через АМС

    Молодой и амбициозный член банды Саламанки, Начо — самый доверенный человек Туко Саламанки и важный член картеля.Однажды его представляет Джимми МакГилл (в первые дни его практики), и с тех пор у этих двух мужчин очень странное понимание друг друга. Хотя он находится не на той стороне линии, Начо пытается спасти Джимми от нескольких неприятностей. Когда двоюродный брат Туко, Лало, берет на себя бизнес в отсутствие Туко, Начо немного отстраняется и в конце концов пытается убить Лало с помощью Гаса. К последнему сезону мы видим, как планы Начо рушатся, и он в бегах, поскольку Лало пытается выследить его и убить.

    Майкл Мэндо играет роль Начо Варги. Канадский актер наиболее известен своей ролью Вика Шмидта в научно-фантастическом сериале Orphan Black и в видеоигре Far Cry 3 в роли Вааса Монтенегро. Мэндо также появлялся в американских телесериалах, таких как Psych , Тайные дела и The Killing , среди прочих.

    Тони Далтон в роли Лало Саламанки

    Изображение через АМС

    Племянник главаря картеля Гектора Саламанки, Лало является двоюродным братом Туко и близнецов Саламанки — Марко и Леонеля.После того, как Гектор переносит инсульт, а Туко попадает в тюрьму, Лало приезжает в Альбукерке из Мексики и берет на себя операции. Он очаровательный человек, учитывая все обстоятельства и его профессию, со вкусом к модным вещам. Но он никому не доверяет и подозрительно относится к Начо с первого дня встречи с ним. Когда Начо пытается убить его в собственном поместье в Мексике, Лало выясняет свой план и ему удается сбежать, но он человек, выполняющий миссию по уничтожению своих врагов.

    Тони Далтон играет роль Лало Саламанки.Далтон также является сценаристом и продюсером и работал в основном в мексиканских фильмах и на телевидении. На американском телевидении он ранее появлялся в таких шоу, как Sense 8 и Hawkeye , а также в таких фильмах, как Colombiana .

    В других ролях, Лучше звоните Солу В 6-м сезоне некоторые персонажи из предыдущих сезонов также вернутся в последний раз. Некоторые из них включают Марка Марголиса, в роли Гектора Саламанки, Эда Бегли-младшего. как Клиффорд Мейн, партнер-основатель Davis & Main Attorney’s at Law, Даниэль и Луис Монкада как Леонель и Марко Саламанка, среди некоторых других.

    8 веселых моментов из сериала «Лучше звоните Солу», в которые мы не можем поверить, транслировались по телевидению

    Читать Далее

    Об авторе

    Мэдди П. (опубликовано 30 статей)

    Мэдди — внештатный автор ресурсов в Collider.Она также является консультантом по контент-маркетингу и работает с лайфстайл-брендами. В свободное от работы время Мэдди часто занимается выпечкой, импровизацией рецептов и управлением своим новооткрытым магазином в Instagram.

    Более От Мэдди П.
    Подпишитесь на нашу рассылку

    Подпишитесь на информационный бюллетень Collider, чтобы получать эксклюзивные новости, функции, рекомендации по потоковой передаче и многое другое

    Нажмите здесь, чтобы подписаться

    Русский Нобелевский лауреат редактор утверждает, что на него напали в поезде

    Нобелевский лауреат редактор газеты Дмитрий Муратов заявил, что в российском поезде на него напал злоумышленник, который облил его красной краской, причинив ему сильный дискомфорт в глазах.

    Г-н Муратов сообщил «Новой газете Европа», проекту, запущенному сотрудниками газеты после того, как газета приостановила работу на прошлой неделе под давлением правительства, что нападение произошло на поезде, следовавшем из Москвы в Самару.

    «У меня ужасно горят глаза», — цитирует Муратова в Telegram-канале «Новой газеты Европа».

    Дмитрий Муратов делает селфи после того, как заявил, что на него напали в российском поезде (телеграм-канал «Новой газеты Европа» через AP)

    В посте были фотографии Муратова и купе поезда, залитого красной жидкостью.

    «Новая газета», ведущая независимая газета России, объявила 28 марта, что она приостанавливает операции на время так называемой «спецоперации» на Украине. война на Украине.

    Газета стала последним крупным независимым СМИ, критикующим правительство президента Владимира Путина после того, как другие закрыли или заблокировали свои веб-сайты после начала российского вторжения в Украину 24 февраля.

    Поводом для закрытия стало второе официальное предупреждение от российского регулятора СМИ Роскомнадзора, который в последние годы все чаще брал на себя роль цензора, у «Новой газеты» давно были непростые отношения с правительством.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.

    2019 © Все права защищены. Карта сайта