+7 (495) 720-06-54
Пн-пт: с 9:00 до 21:00, сб-вс: 10:00-18:00
Мы принимаем он-лайн заказы 24 часа*
 

Гайд су 8: СУ-8 — Global wiki. Wargaming.net

0

Обзор СУ-8 советы, сильные и слабые стороны

Здравствуйте, уважаемые танкисты! Сегодня мы поговорим (а точнее я напишу, а Вы почитаете) о советской самоходной артиллерийской установке, которая отличается довольно хорошим вооружением, но при этом страдает от посредственной динамики. Довольно неплохая машина, хотя для большинства игроков является «проходной» техникой. Встречайте, СУ-8.

Исследование СУ-8 стоит 29.800 опыта, заработанных на СУ-122А. Её покупка обойдёться Вам в 932.000 серебра. СУ-8 отличается тем, что имеет в своём экипаже 2-ух наводчиков, которые «пробудут» на линии советских САУ включительно до 8-го уровня. Есть два варианта решения этой проблемы:

  • Обучение и наём экипажа за золото (рекомендуется). Вы можете переобучить уже прокаченный экипаж с СУ-122А, а недостающих членов экипажа (наводчика и заряжающего) приобрести со 100% умением для СУ-8. Итого нужно будет потратить 6 * 200 = 1200 золота.
  • Покупка и обучение экипажа на серебро (при потере опыта) – бюджетный вариант. Если Вы не располагаете золотом, то можете потратить всего лишь 6 * 20.000 = 120.000 серебра.

Продолжаем традицию, покупая камуфляж на любую артиллерию. Недорого и полезно. Покрасить СУ-8 месяц будет стоить Вам в 3 * 60 000 = 180 000.


Дерево исследований

В первую очередь исследуем и устанавливаем ходовую, чтобы была возможность установить другие модули. Суммы опыта достаточно малы и сама машина проходная, поэтому более подробно рассматривать каждый модуль я не буду. 


Прокачка

Устанавливаем модули в такой последовательности:

  1. Ходовая
  2. Рация
  3. Орудие
  4. Двигатель

Достоинства и недостатки машины в топовой комплектации

Плюсы

  • Сбалансированное орудие
  • Приличный боекомплект
  • Неплохая стабилизация при повороте

Минусы

  • Плохая динамика
  • Не самая лучшая точность
  • Большой силуэт = высокий уровень заметности.

Балансный вес

В связи с изменениями в патче 0.8.6, мы будем попадать в игре 6, 7 и 8-ых уровней. Ну нам в принципе все-равно кого дамажить, поэтому не переживайте за уровень боев … 


Прибыльность

СУ-8 это 6-ой уровень, а как мы все знаем (ну или почти все), вся техника вплоть до 6-7-го уровня не уходит в минус даже без ПА (при условии использования только обычных расходников). При других условиях будут другие результаты.


Тактика

СУ-8 – это «стандартная» арта. У неё нет явных минусов или плюсов и во всех её характеристиках соблюден какой-никакой баланс. Каких-то специфичных рекомендаций к применению дать врядли выйдет. Единственное, что стоить помнить, что мы имеет довольно неплохую максимальную скорость (при плохой динамике) – 48 км/час, поэтому можем без проблем сменить позицию. В любом случае, старайтесь играть «с умом» — такая методика всегда приносит позитивные результаты. Выверяйте выстрелы, не стреляйте наобум, занимайте безопасные позиции и будет Вам счастье (в виде кредитов и опыта ).


Дополнительное оборудование

Классика жанра – «досылатель» и «приводы наводки». Они увеличат нашу огневую мощь. В оставшийся слот ставит «маск.сеть» (ну или «стереотрубу», на любителя), предварительно сняв её с нашей предшественницы. Цены указаны ниже:

  • «Усиленные приводы наводки» — 500.000 серебра
  • «Гаубичный досылатель среднего калибра» — 300.000 серебра
  • «Маскировочная сеть» — 100.000 серебра
  • «Стереотруба» — 500.000 серебра

Снаряжение

  • Рем.комплект
  • Аптечка
  • Подкрученный регулятор оборотов двигателя

На удивление «странная закупка» — рем.комплект и аптечка. Я уже где-то видел…ну да ладно. Также, подкрученный регулятор усилит нашу и без того неплохую скорость. Конечно ездить с ним всю игру не стоит, так что не забывайте выключать в моменты «пассивного стояния», чтобы не сломать двигатель.


Перки для экипажа

Командир

  1. Шестое чувство
  2. Боевое братство
  3. Маскировка

Наводчик

  1. Маскировка
  2. Боевое братство
  3. Опционально

Наводчик

  1. Маскировка
  2. Боевое братство
  3. Плавный поворот башни

Механик-водитель

  1. Маскировка
  2. Боевое братство
  3. Виртуоз

Заряжающий

  1. Маскировка
  2. Боевое братство
  3. Опционально

Заряжающий

  1. Маскировка
  2. Боевое братство
  3. Опционально

 

Сначала качаем маскировку всем, а командиру – «лампочку». Вторым идёт «боевое братство» — очень полезное умение для любой арты. Далее изучаем «плавный поворот башни» (орудия в пределах горизонтальной наводки, в нашем случае) для наводчика, и «виртуоз» — для мех.вода. Всё остальное – не критичное, поэтому выбор за Вами.


Уязвимые места машины

Мы плохо бронированы (стандартная ситуация для большинства «артомашин») и не имеем экранов. Ничего удивительного и нового для нас, артоводов.


Пара интересных и показательных видео

Танк СУ-8 гайд World of Tanks • World of Tanks 1.6

Обзор видео гайд танк СУ-8 World of Tanks

СУ-8 является представителем 6 уровня советской ветки развития класса САУ. Эта модель артиллерии использует основу конструкции СУ и использует шасси от среднего танка Т-28. В реальном бою участие не принимала, в истории не было произведено ни одного экземпляра данной модели. Прокачка боевой единицы займет у вас достаточно времени и после достижения статуса элитной машины следующее развитие будет представлено в виде модели СУ-14-1. Иных вариантов развития нет.  

Общие сведения.

СУ-8  довольно смешанными положительными и отрицательными качествами. Вроде бы у нее отличные показатели скорострельности и урона, но в то же время плохая точность. Отличный боезапас, но малая скорость полета снаряда. Небольшой вес, но плохая динамичность.

Огневая мощь танка достигается благодаря 152 мм орудию, которое имеет пробитие в 88 мм осколочно-фугасным снарядом и 250 мм кумулятивным. Урон, используя первый вариант, достигает 910 единиц урона, а второй вариант достигает всего лишь 710 единиц урона. Скорострельность составляет 2 выстрела в минуту.       

Максимальная скорость достигает 48 кмч, а запас заднего хода 12 кмч. Вес машины составляет 25 тонн, а мощность двигателя равняется 500 л.с. Обзор равен 350 метров.

Показатели брони:

  • Корпус:  лоб — 30 мм, борта – 20 мм, карма – 20 мм.

Рекомендуемые модули для танка.

Дополнительные модули играют важную роль в конструкции этого танка:

  • Усиленные приводы наводки – ускоряют сведение прицела;
  • Маскировочная сеть – жизненно необходимый дополнительный модуль, позволяет артиллерии оставаться незамеченной;
  • Досылатель – повышает скорострельность орудия.

Снаряжение рекомендуется устанавливать стандартное, вариант 3:

  • ремкомплект;
  • подкрученный регулятор оборотов;
  • аптечка.
Экипаж.

Большой экипаж залог успешного боя, так как можно изучить гораздо больше навыков. 

Итак:

  • Командир: лампочка, боевое братство, маскировка, изобретатель, орлиный глаз;  
  • Наводчик: маскировка, ББ, мастер-оружейник, снайпер, злопамятный;
  • Наводчик: маскировка, ББ, плавный поворот башни, ремонт;  
  • Механик-водитель: маскировка, ББ, виртуоз, король бездорожья, ремонт;  
  • Заряжающий: маскировка, ББ, интуиция, отчаянный, бесконтактная боеукладка;  
  • Заряжающий: маскировка, ББ, интуиция, отчаянный, ремонт.
     
Сравнение техники

СУ-8 по сравнению с другими нациями занимает 2 место по популярности и боевому применению. Несмотря на все свои недостатки она гораздо комфортнее для игры, нежели другие представители. Ее обошла только немецкая САУ под названием Hummel. Остальной же технике не удалось превысить боевой потенциал советского представителя.  

    СУ-8 танк видео

Тактика боя.

В World of Tanks СУ-8 не меняет своей тактики применения в игре. Как и все представители данного класса необходимо выбирать наиболее выгодные позиции для обстрела вражеских сил. Но, учитывая довольно хорошие показатели скорости, данная САУ может активно перемещаться по средним дистанциям от базы, так что ваш выбор, в плане позиции, возрастает. В остальном же, учитывая скорострельность данного боевого монстра, приоритетом становятся топовые танки вражеской команда, их артиллерия и представители Франции. Особенно это касается барабанных танков, они легко уничтожаются.

Истреблять их необходимо, так как даже маленькие уровни барабанщиков могут натворить дел.    

САУ в World of Tanks, после патча стали очень редкими представителями в боях, но несмотря на это их тактика практически не изменилась. По-прежнему необходимо выбирать выгодную позицию на карте и вести как можно точную стрельбу.

видео ворлд оф танк СУ8

СУ-14-1 в этом плане не исключение, из-за низких показателей динамичности необходимо выбирать самую выгодную точку на базе, лучшим вариантов будет встать у края карты и желательно в кусты. Несмотря на габариты данной машины, маскировочная сеть вместе с укрытием отлично скрывают артиллерию.

Для СУ-8 гайд, который мы разобрали выше, хоть и не является ключевым, но знать о своем боевом товарище необходимо все, это немного увеличивает вашу эффективность в бою, в плане боевого применения.

Для  World of Tanks СУ-8 эксклюзивной боевой единицей, так как в истории эту машину не конструировали, она была воссоздана по чертежам, что делает ее раритетной и довольно интересной фигурой в этом виртуальном мире.

Смотрите также гайды по другим танкам:

СУ-8 в World of Tanks

Советская самоходная артиллерийская установка шестого уровня. Отличается хорошей подвижностью и отличной скорострельностью, но при этом имеет крупные габариты и низкую точность.

Предшественница самоходной артиллерийской установки СУ-14-1.

Исследование и прокачка

САУ СУ-8 исследуется на СУ-122А за 29 800 Опыта.

  • Ходовая СУ-8 Бис позволит устанавливать топовый ствол и оборудование и немного улучшит подвижность.
  • Орудие 152 мм гаубица МЛ-20 обр. 1931 г. наносит больший урон по сравнению со стоковым.
  • Радиостанция 12РТ увеличит дальность связи на 290 метров, что позволит более полно использовать дальнобойность орудия.
  • Двигатели М-17Л 1400 об/мин и М-17Т немного улучшат динамику. Необходимы для получения элитного статуса.

Боевая эффективность

Имеет неплохой разовый урон и ЛУЧШИЙ ДПМ среди всех одноклассников до 10 уровня включительно. Выше ДПМ только у Bat.-Châtillon 155 58.

Но это в значительной степени нивелируется небольшим временем оглушения (максимум-11 секунд) и не самой лучшей точностью (разброс при полной прокачке экипажа — 0,7м на 100м).

Угол горизонтальной наводки сильно уступает американским машинам, но на больших дистанциях позволяет вести прицельный огонь без необходимости движения корпуса.

При необходимости СУ-8 может играть роль ПТ-САУ. Скорости в 48 км/ч достаточно, чтобы нанести урон и быстро отъехать в безопасное место.

Однако плохая маневренность не позволяет быстро вертеться на месте, поэтому выбирайте наиболее безопасный промежуток времени для отхода на позицию.

Плохие УГН компенсируются правильным поворотом корпуса в видео очень доступно объясняют как и что делать если не хватает УГН, к тому же, как вся артиллерия 6 уровня, СУ-8 может приятно наполнять ваш ангар серебром.

Достоинства

  • небольшой разброс при повороте корпуса;
  • лучший ДПМ среди всех арт до 10 уровня.

Недостатки

  • низкая динамика и низкая скорость поворота;
  • крупный силуэт, следовательно: невысокая маскировка, более удобная мишень для противника.

Рекомендуем

Гайд по СУ-8 — WOTaFAQ

Советская артиллерийская установка шестого уровня.

Огневая мощь cау достигается благодаря 152 мм орудию,которое имеет пробитие 88 мм осколочно-фугасным снарядом и 250 кумулятивным ,Урон достигает 900 едениц урона осколочно-фугасным и 700 кумулятивным,Мкорострельность составняет 2 выстрела в минуту.

Максимальная скорость танка 48км/ч    ,а запас заднего хода 12 км/ч.Вес машины состовняет 25 тонн,а мощность двигателя 500 л.с .Обзор 350 метров.

Рекомендуемые модули для танка:

                   — Усиленные приводы наводки – ускоряют сведение прицела

                               — Маскировочная сеть – жизненно необходимый дополнительный модуль, позволяет артиллерии оставаться незамеченой

—  Досылатель – повышает скорострельность орудия.

  Снаряжение рекомендуется устанавливать стандартной комплектицией                                                                                                                

-ремкомлект;

-подкрученный регулятор оборотов;

-аптечка

Экипаж.

-Командир: лампочка, боевое братство, маскировка, изобретатель, орлиный глаз;  

-Наводчик: маскировка, боевое братство, мастер-оружейник, снайпер, злопамятный;

-Наводчик: маскировка, боевое братство, плавный поворот башни, ремонт;  

-Механик-водитель: маскировка, боевое братство, виртуоз, король бездорожья, ремонт;  

-Заряжающий: маскировка, боевое братство, интуиция, отчаянный, бесконтактная боеукладка;  

-Заряжающий: маскировка, боевое братство, интуиция, отчаянный, ремонт.  

Плюсы:

-не большой разброс при повороте корпуса

-быстрое сведения

-хороший урон в минуту

-большой боекомплект

Минусы:

-малая скорость полёта снаряда

-невысокая точность

-крупный силует

Тактика боя.

СУ-8 не меняет своей тактики применения к игре.Как и всем артиллериям необходимо выбирать незаметные,выгодные места для стрельбы по врагам.Так как скорость у данной сау приемлемая,то онаможет перемещаться в одного конца карты на другой,тем самым выбирать хорошии позиции.Особенно хорошо стрелять по представителям Франции,у них менбше брони,следовательно они могут ваншотиться.

Удачных боёв.

 

 

сау, которая прощает ошибки — world of tanks сау, world of tanks су 8, немецкая сау hummel world of tanks

Главная →  World of Tanks →  Статьи →  СУ-8 world of tanks: сау, которая прощает ошибки

Советскую артиллерию до 5-го уровня можно сравнить с надоедливой мошкарой – жалит слабо, но часто. И лично меня, любителя наносить урон, а не пытаться делать точечные удары, очень раздражала прокачка аккаунта wot на этих низкоуровневых артах. Поэтому, когда я, наконец, докачался до первой нормальной (на мой взгляд) арт сау wot – су 8, я вздохнул с облегчением.

Моё облегчение было вызвано тем, что в world of tanks су 8 – это первая советская арта, у которой в арсенале есть орудие с действительно хорошим уроном, а также неплохим радиусом взрыва снаряда. Су 8 сочетала с одной стороны хорошую скорострельность, к которой игрок уже привык на арте низких уровней, но в то же время попадания этой арты – уже не комариные укусы, а серьёзная опасность.

Орудие су 8 wot – «птица» высокого полета

Что самое главное для бога войны world of tanks – сау? Конечно же, орудие. Пушка у су 8 отличается неплохой скорострельностью и наличием бронебойных снарядов. Пробитие этих снарядов – 228мм, а урон – 700хп. Если вам не терпится попробовать эти снаряды, то рекомендую «баловаться» ими в такие моменты боя, когда вы не можете подвести команду – например, под конец, когда ваши союзники окружают остатки вражеских сил. Иначе вы рискуете потратить пару драгоценных попаданий на то, чтобы без урона сбить противнику гусеницу. Вряд ли такая ситуация кого-то обрадует, кроме врагов. Но не буду раскрывать цифры раньше времени, вот подробные характеристики орудия су 8:

  • Уровень: VI
  • Название: 152 мм гаубица МЛ-20 обр. 1931 г.
  • Бронепробиваемость: 88/228мм
  • Средний урон: 910/700 хп
  • Скорострельность: 2.97 выстрелов в минуту
  • Разброс на 100м: 0.57
  • Время сведения: 6.3 сек

Почти три выстрела в минуту – это неплохой показатель для артиллерии. Вот только скорость сведения подводит, а это значит, что в игре мир танков су 8 будет чаще всего терять преимущество своей скорострельности из-за особенностей игры на артиллерии. Есть два варианта: вы стоите на месте и полностью реализуете свою скорострельность, успевая и прицелиться, и свестись на противника. Но в этом случае очень велик шанс, что вас выследят по трассеру и уничтожат. Второй вариант: переезжать сразу после выстрела. Но в таком случае ваше орудие уже перезарядится, а вы все еще будете прицеливаться.

Кстати, при переезде после выстрела на wot сау желательно выходить из артиллерийского режима и смотреть, куда вы едете: вслепую можно повалить дерево, что выдаст ваше положение получше любого трассера. Кроме того, при движении вслепую ещё можно и утопиться в ближайшей луже на смех врагам.

Что касается урона, то у су 8 world of tanks он (910хп) «как у всех» — для сравнения, у немецкой сау hummel урон составляет 950 хп, такой же урон имеют и американская, и французская артиллерия. Разница в 40 хп фугасного урона незначительна, ведь здесь больше зависит от места, в которое попадает фугас.

В мире танков су 8 имеет не очень быстроходный корпус – всего 33 км/ч. Удельная мощность при двигателе в 500 лошадиных сил составляет 22 силы на тонну, а это даёт нам очень хорошую динамику разгона. Пользоваться этим нужно всегда: следите за картой и не пренебрегайте в минуты затишья переехать подальше от предыдущего места стрельбы. Плюс, вы можете стать в неожиданном для врага месте и доставать его своим огнем в тех местах, которые обычно считаются безопасными.

Как и любой другой сау world of tanks, су 8 нужно всеми силами стараться избежать обнаружения. Но на пятом уровне дело усугубляется тем, что в world of tanks су8 имеет всего 260 хп прочности. Это ничтожно мало, и большинство противников смогут уничтожить вас одним выстрелом.

Торговля в World of Tanks

Бронирование wot су8 можно не учитывать при любых раскладах – 20мм пробьет без преувеличения любой танк в игре – даже первого уровня. Поэтому особенно важно передвигаться после выстрела – если фугас от вражеской арты упадет даже рядом с вами, то вам в любом случае не поздоровится.

В целом, перед нами отличный образец сбалансированной артиллерийской самоходки. Конечно, сау мира танков су 8 – это не тяжеловесная арта с «космическим» уроном в 2000хп, но зато она быстро стреляет, относительно быстро сводится и может оперативно сменить позицию. Удачных боёв!

Обзор СУ-101 советской ПТ-САУ 8 уровня в World of Tanks

СУ-101 – машина с некоторыми спорными характеристиками, из-за которых возникают сложности в ее управлении. Рассмотрим не только слабые стороны, но и внушающие сильные, а также тактику ведения боя и необходимые к установке модули.

ТТХ СУ-101

Начнём традиционно с радиуса обзора танка. Здесь он равен 350 метрам. Этот результат в сравнении с одноклассниками очень хороший. Однако его всегда можно увеличить с помощью модулей.

Масса данного танка — 35,15/37,5 тонн, а мощность двигателя — 620 лошадиных сил. Таким образом, мы имеем удельную мощность машины со значением в 17,64 л.с./т.

Благодаря такому результату мощности, мы получаем очень хорошие результаты максимальной скорости, динамики и маневренности. Скорость поворота шасси — 25 градусов/с, а максимальная скорость танка — 54/18 км/ч. Такой результат показывает, что наша ПТ-САУ — самая быстрая на уровне.

Кроме этого, стоит отметить небольшие размеры, а вследствие этого низкий коэффициент незаметности. Это значение не может не радовать.

 

Бронирование

Показатель бронирования СУ-101 – 150/90/40 мм.

Самой защищённой частью является ВЛД, выдерживает орудия бронепробитием до 170 мм. Рубка выдерживает до 190 мм вражеского пробития, а широкая маска орудия при правильных углах способна рикошетить снаряды даже топовых машин.

Орудие

Орудие здесь — интересный вопрос, ведь нам на выбор предлагается выбрать из двух.

Сначала рассмотрим предтоповое орудие данной ПТ-САУ. Разовый урон здесь слабоват по сравнению с одноклассниками. Однако небольшой альфастрайк компенсируется скорострельностью орудия. Благодаря ей мы получаем около 2900 единиц урона в минуту.

Помимо скорострельности это орудие отличается своей отличной точностью. При комплектации танка этим орудием мы получим приемлемый разброс на 100 метров, а также хорошую скорость сведения. Что касается стабилизации, она здесь не очень хорошая, однако даже так играть вполне комфортно.

Большим недостатком этого орудия является слабое бронепробитие. Нужно постоянно и в больших количествах возить голдовые снаряды.

По причине того, что рубка находится в задней части машины, здесь очень плохие углы вертикальной наводки. УГН со значением в 7,3 — тоже не очень хороший результат.

Топовое орудие отличается от предыдущего более высоким разовым уроном, однако показатель ДПМ у предтопового оказался больше. Топовое стало не такое скорострельное.

Преимущества и недостатки

Для того, чтобы научиться понимать танк, а также правильно подобрать оборудование и перки, рассмотрим все сильные и слабые стороны машины по пунктам.

Плюсы:

  • ДПМ у предтопового орудия;
  • точность;
  • бронепробитие у топовой пушки;
  • небольшой размер танка и его незаметность;
  • радиус обзора.

Минусы:

  • бронепробитие предтопового орудия;
  • долгое сведение топовой пушки;
  • УВН;
  • бронирование.

Оборудование

Нашей целью при выборе оборудования практически всегда становится корректировка недостатков и усиление преимуществ. Мы предлагаем установить вот такие модули:

  • Досылатель увеличит количество урона в минуту, что будет полезно для обеих пушек.
  • Усиленные приводы наводки более актуальны для топовой пушки. Модуль позволит увеличить скорость сведения.
  • Стереотруба увеличит радиус обзора, а также обеспечит шанс первого выстрела.

Несколько вариантов могут послужить альтернативой последнему пункту.

Например, при необходимости в максимальном радиусе обзора, берем «просветленную оптику», а при желании усилить все навыки экипажа, берем буст всех характеристик – «вентиляцию».

Обучение экипажа

Для того, чтобы не тратить время на исправление ошибок, подходим серьезно к моменту обучения экипажа.

Мы предлагаем такую последовательность:

• Командир (радист) — , , , .
• Наводчик — , , , .
• Механик-водитель — , , , .
• Заряжающий — , , , .

Снаряжение для СУ-101

Выбирая расходники, ориентируемся на свой запас серебра. При его недостатке или экономии, следует брать стандартный комплект в виде:

  • малой аптечки;
  • малого ремкомплекта;
  • ручного огнетушителя.

В остальных случаях берем премиумный комплект снаряжения::

  • большая аптечка;
  • большой ремкомлект;
  • доппаёк (можете взять и автоматический огнетушитель, но предложенный нами вариант более востребован).

Как играть на СУ-101

СУ-101 – нестандартная машина, игра на которой требует определенной сноровки, точного знания машины, а также особенного подхода. Всегда помните, что из-за заднего расположения рубки, углы вертикальной наводки здесь плохие. Когда будете выбирать позиции, ориентируйтесь на этот показатель.

Находясь внизу списка, похвастаться бронированием ПТ-САУ не сможет, но при этом из-за хорошей подвижности, а также незаметности танка, тактика оказывается самой разнообразной. Первая линия боя может быть занята, но только с особой осторожностью.

Играя от второй линии, вы обеспечиваете себе большую безопасность, а из-за высокой точности обоих орудий, вы будете эффективно простреливать врага, даже не находясь в ближнем бою.

Никогда не забывайте про мини-карту и отслеживание боя, пользуйтесь своей подвижностью, перемещайтесь по карте, помогайте союзникам, возвращайтесь для сбивания базы. И всегда помните, что для артиллерии вы легкая добыча, хватит одного выстрела, чтобы отправить вас в ангар, а для тяжей и других ПТ-САУ – двух-трех выстрелов.

Итог

СУ-101 – необычная ПТ-САУ, которая в опытных руках становится очень сильным подвижным танком, способным на разные тактики и стили ведения боя.

Видео обзоры СУ-101

Видео гайд World of Tanks по советский пт-сау СУ-101

Героиня нашего сегодняшнего видео гайда World of Tanks от JMR – советская противотанковая самоходная артиллерийская установка (пт-сау) 8-го уровня СУ-101. Добавление этой ПТ было одним из последних изменений дерева развития советских танков. И конкретно эта машина вызывает очень не однозначные отзывы среди игроков. Но прежде, чем говорить об ее игровых качествах, прикоснемся к истории.

Как и можно предположить из ее индекса СУ-101 разрабатывалась на замену СУ-100. Наиболее важными недостатками последней было устаревшее шасси от Т-34, которое уже не позволяло увеличить массу самоходки ни для повышения огневой мощи, ни для улучшения бронирования. Кроме того, переднее расположение рубки СУ-100 увеличивало ее длину вместе с орудием почти до 10 метров, что затрудняло и маневрирование и транспортировку этой машины. Создана к весне 1945 года на основе шасси Т-34–85 и Т-44, новая ПТ САУ была не только лишена недостатков своих предшественниц, но и обладала многими существенными достоинствами. В первую очередь – отличным лобовым бронированием и хорошим запасом для модернизации. Кроме того, машина получила весьма компактные размеры и в полной мере сохранила присущие серийному Т-34 скоростные качества и проходимость. Полевые испытания выявили несколько вполне устранимых недостатков, таких как двигатель боевого отделения и воздействие на рубку ударной волны от собственного выстрела. Однако с окончанием войны производство противотанковых орудий перестало быть приоритетной задачей. И дальше изготовления прототипов СУ-101 дело не пошло. Хотя многие наработки, полученные при ее конструировании, использовались и в дальнейшем.

В World of Tanks улучшения свыше исследованной ПТ-САУ начинается с открытия топовой ходовой; грузоподъемности первой не хватит, даже чтобы установить дополнительное оборудование. От предыдущей машины СУ-101-М1 мы не получаем в наследство, ровным счетом, ничего. Но поскольку введение в игру этой ПТ было одним из последних изменений советского дерева развития, очень, возможно, что вы уже открыли другие советские танки. Тогда у вас могут оказаться исследования нового двигателя, использованные на Т-34, претоповое орудие D25-S, открытое на первой ветке советских ПТ, и рация, используемая чуть ли не на половине советских машин. В этом случае вам придется изучать только топовое орудие. Но, как бы то ни было, прежде, чем начинать собирать опыт на следующую ПТ – СУ-120-М54, обязательно выведите в топ СУ-101. Очень возможно, что игра на ней в топовом состоянии не покажется вам легкой и непринужденной. И не стоит усложнять себе жизнь, играя на технике, с урезанными характеристиками. А характеристики игровой модели СУ-101 выглядят далеко не так перспективными, как у ее реального прототипа.

В полностью исследованном состоянии это ПТ комплектуется орудием, которое не было предусмотрено при проектировании: 100 миллиметровом D54-S – эта версия орудия, возможно, уже известна вам по среднему танку 9-го уровня – Т-54. Довольно скромное, по меркам одноклассников, пробитие бронебойного снаряда этой пушки, в 219 миллиметров, тем не менее весьма достойно для 8-го уровня. А, учитывая стиль игры этой ПТ, его более, чем достаточно. Но мы опять забегаем вперед.

Обзор ТТХ СУ-101 и сравнение с одноклассниками

Невысокий, по сравнению с коллегами, разовый урон компенсируются отличной скорострельностью – 8,5 выстрелов в минуту. Вместе они дают просто великолепный и колоссальный ДПМ, без малого три тысячи единиц урона в минуту. У этого орудия неплохая для ПТ и отличная для советских танков точность, а также очень хорошая (чуть более 2-х секунд) скорость сведения. К слову, у него, как и у версии с Т-54, замечательная стабилизация. Однако боекомплект нашей ПТ довольно скромный для ее скорострельности – всего 36 снарядов. Поэтому старайтесь не стрелять «в молоко». Еще одна особенность СУ-101 – самый маленький запас здоровья на уровне – 990 единиц. Он обусловлен просто смешной, по сравнению с другими самоходками, массой – тридцать четыре с копейками тонны. Зато такая масса наделяет ее уникальными динамическими характеристиками. Начнем с того, что удельная мощность двигателя составляет почти 20 лошадиных сил на тонну веса. Ничего подобного ни среди ПТ, ни среди тяжелых танков, хоть как-то приближавшихся к ней по огневой мощи, на 8-м уровне просто нет. Она легко набирает свою максимальную скорость, которая составляет 54 километра в час вперед и 16 – назад. Скорость поворота СУ-101 – 36 градусов в секунду. Закрутить ее даже в чистом поле будет почти невыполнимой задачей. Да, она и сама может закрутить многих нерасторопных противников. Зато ее слабое место – углы и наклоны орудия. Если вверх пушка поднимается более или менее не плохо, то стрельба вниз – на ней просто невозможна. Да, и углы горизонтальной наводки являются худшими на уровне – всего 14 градусов. Впрочем, и другие советские ПТ, в отличие от иностранных представителей техники этого класса, не позволяют стрелять себе за спину. Обзор СУ-101 довольно неплох для 8-го уровня – 380 метров. И, учитывая ее маскировку, порой он позволяет творить чудеса. А маскировка СУ-101 — еще один показатель, по которому она, безусловно, является лидером в своей группе.

По тестам инициативной группы игроков, танк с очень популярным в игре базовым обзором в 400 метров не сможет обнаружить стоящую в поле ПТ дальше 328 метров, даже если ее владелец пренебрег какой бы то ни было маскировки. Если же весь ее экипаж прокачал соответствующие умения, то это расстояние сократится еще на 60 метров. В движении немаскирующегося ПТ большинство противников смогут заметить лишь с расстояния 357 метров, а при выстреле, также в чистом поле с необученным экипажем, без мастей и камуфляже, она засветится примерно с 380 метров.

Стоит, кстати, сказать об одной интересной особенности СУ-101 – очень низкий силуэт этой ПТ. И как следствие, ее габаритная точка, отвечающая за ее обнаружение противником, расположена гораздо ближе к земле, чем у большинства других танков в игре. Поэтому многие кусты, кроны которых начинаются немного выше над землей, могут приносить вам неприятные сюрпризы, не давая вам ожидаемого укрытия. Учитывайте это, будьте внимательны при выборе позиции или (если есть возможность незаметно оборудовать ее прежде, чем затягиваться) поломайте ближайшие деревья, их кроны точно будут начинаться прямо с земли, не позволив вам неожиданно попасть в засвет. В любом случае если приложить минимум усилий: раскрасить корпус ПТ, нарядить ее в маскировочную сеть и откатиться от ближайшего растения на 15 метров – дистанция обнаружения при выстреле сократится почти вдвое.

Тесты брони — как пробить пт-сау СУ-101

А теперь перейдем к тестам брони и орудия. Для снарядов, с бронепробитием 112 миллиметров, нанесение СУ-101 урон в лобовой проекции будет очень непростой задачей. Отсюда доступны только приборы наблюдения механику-водителя и командирская настройка на борту рубки. Сбоку доступен только корпус, а рубка также легко держит попадание слабых орудий. Но в карме толщина брони – всего 40 миллиметров. Сзади ПТ в сущности беззащитна. Орудие, со средним для 8-го уровня бронепробитием, точно спереди начинает уверенно пробивать и верхнюю и нижнюю лобовую деталь. Приведенная броня ВЛД для бронебойных снарядов составляет примерно 170 миллиметров, поэтому попадание таких снарядов можно отбивать быстро, не меняя угол, под которым вы повернуты к противнику, тем более что маневренность СУ-101 вполне это позволяет. Рубка, между прочим, продолжает держать удар. Наносить урон непосредственно через ее смогут только орудия, с пробитием за 200 миллиметров, только точно спереди и только при условии, что они не попадут в маску орудия. Она способна время от времени поглощать урон даже от «Голдовых» снарядов одноклассников, с бронепробитием 258 миллиметров.

Гордость конструкторов реального прототипа СУ-101 – отличное лобовое бронирование, в игре выглядит не то чтобы блекло, но довольно неубедительно. То трансмиссионное отделение, расположенное в передней части корпуса, в бою должно было служить отличным дополнительной защитой для экипажа. Но в игре оно является дополнительным поводом для пожара. В ромбе пробитие передней части этой ПТ значительно усложняется, но почти сразу после прохождения угла рикошета, открывается доступ довольно слабо бронированным бортам. Сбоку легко пробивается командирской надстройкой и корпус, несколько сложнее – рубка. Участок, отмеченный белым цветом, – фальшь-борт, за которым идет еще один бронелист. И хотя толщина брони там небольшая, но из-за значительных углов наклона он вполне способен преподносить нам сюрпризы. Сзади у СУ-101 брони фактически нет.

Орудие СУ-101, как мы уже говорили, обладает неплохой точностью, особенно по сравнению с другими советскими танками, относительно скромным бронепробитием и просто великолепным ДПМ. Поэтому оно подойдет для игры на любых дистанции. В данном тесте, с расстояния 440 метров – предельной дистанции собственного обзора, мы легко попадаем в противника и в большей части выстрелов наносим ему урон. А с расстояния 200 метров мы уверенно выцеливаем болевые точки врага.

Тактика ведения боя в World of Tanks на СУ-101

Итак, основные достоинства СУ-101 – компактность, маневренность и незаметность. А главный недостаток – малые углы вертикальной и горизонтальной наводки. Заднее расположение рубки, обеспечивающее уникальную защищенность экипажа реальной ПТ, в силу ряда причин наделяет ее игровую версию массой неудобств, которые не мешали бы ей в настоящем бою. Мало того, расположенная в передней части самоходки трансмиссия может вызывать пожар при попадании в лоб корпуса. Вообще, броня у СУ-101 в игре не является чем-то выдающимся. Однако защищает она довольно компактную и очень маневренную машину, что, в свою очередь, может создать массу проблем для противника. После первого разряжения, вызванного отсутствием углов склонения орудия, вы должны сделать вывод: на этой ПТ надо занимать такие позиции, откуда стрелять вниз нам не придется. Если есть выбор поехать в горку, с которой открывается вид на большую часть карты, или на направление, по которому придется стрелять по узкому сектору – последнее направление для этой ПТ может оказаться гораздо предпочтительней. В отличие от УВН, углы горизонтальной наводки вызывают лишь легкие неудобства. Они почти не отличаются ни от СУ-101 или ни, скажем, премиум КТ: СУ-122,СУ-124.

Все вместе: динамика, маскировка, углы, наклоны, повороты орудия, небольшая Альфа и приличная скорострельность – выводит из равновесия многих игроков, привыкших к стилю игры классических КТ (затаился, выдал столько, чтобы хватило надолго, и спрятался на перезарядку, пока противник снова не отвлечется на другие цели). СУ-101 заставляет нас играть в очень непривычном манере, а то и, вообще, стрелять без снайперского прицела, порой зря расходуя и без того, довольно скромный боекомплект.

Как и на любом другом быстром танке от нас требуется быстрое принятие решения. В каждый момент боя мы должны продумывать на шаг вперед два–три возможных следующих действий или маневров. Мы должны появляться там, где нас не ждут, причем благодаря своей исключительной незаметности, мы можем делать это на гораздо меньших дистанциях, чем многие другие быстрые танки. Наносить урон, пока противник переключает внимание на нашу новую позицию и быстро ее менять.

Особую пикантность, но не более того, игре на это машине придает естественное отсутствие вращающееся башня и углов вертикальной наводки. Если вы сможете свыкнуться с этими недостатками и освоитесь с несравненными достоинствами СУ-101, почувствуете эту машины, выработаете у себя характерный стиль игры, то отзываться вы о ней будете, не иначе как с восторгом.

Умения экипажа и дополнительное оборудование для СУ-101

А пока перейдем к экипажу и комплектации. Первым набором умений мы должны изучать «Шестое чувство» и маскировку. Запасы здоровья у СУ-101 хватит, чтобы пережить всего пару попаданий. Поэтому вторым набором умений вполне можно поставить не «Ремонт», а «Боевое братство». Однако эта ветка развития заканчивает объектом 263, которому «Ремонт» просто необходим. Поэтому после «Боевого братства» изучаем именно его. Огнетушитель, ремкомплект и аптечка вполне могут потребоваться в любом бою и будут нужны нередко. Следовательно, набор снаряжений оставляем именно в таком виде. Оборудование, как и на многих других ПТ, стоит опробовать в двух следующих вариантах: для засадной тактики и для активной игры. В первом случае мы устанавливаем орудийный досылатель, маскировочную сеть и стереотрубу. Не забывайте, что сеть и стереотруба начинают работать только через 3 секунды после полной остановки, поэтому стрелять начинайте только после того, как выдержите это время. Второй вариант: орудийный досылатель, вентиляция и просветленная оптика, либо усиленный привод наводки. Так вы будет чуть быстрее двигаться, на немного, но дальше видеть, быстрее стрелять, однако потеряете в обзоре и значительно увеличите дистанцию своего обнаружении при выстрелах с установок.

На этом видео обзор World of Tanks от JMR про пт-сау СССР СУ-101 подошел к концу. Мы узнали все секреты игры на данной машине, её слабые и сильные места.

Best Practice, четвертое издание Стивена Земельмана, Харви «Смоки»

«Самая важная переменная в успеваемости учащихся — это качество преподавания. Но что означает качество ? Как это выглядит в реальных классах? Это похоже на учение в этой книге ».
— Стивен Земельман, Харви «Смоки Дэниелс», и Артур Хайд

Best Practice вернулся, а вместе с ним Стив Земельман, Смоки Дэниэлс, и Артур Хайд приглашают вас встретить самые важные образовательные проблемы сегодняшнего дня проверенным современным обучением.Языковое разнообразие, технологии, Common Core, тестирование с высокими ставками — независимо от препятствий, обучение по передовой практике способствует эффективному обучению в нашей профессии.

Best Practice , четвертое издание, является окончательным руководством по совершенствованию преподавания. Его структура из семи структур передового опыта и передовых стратегий внедрения проверена на разных уровнях и предметных областях. BP4 создает общую основу для учителей, руководителей и директоров, рекомендуя практики, основанные на последних научных исследованиях, профессиональном консенсусе и новаторских классах образцовых учителей.

BP4 делает обучение высочайшего качества доступным для отдельных практикующих, делясь реальными учебными сценами, которые определяют качество обучения в классе, улучшают обучение и улучшают жизненные возможности учащихся. Кроме того, это как никогда ценно для общественных организаций и инициатив школьной реформы благодаря:

  • планы и стратегии по превышению государственных и общих основных стандартов
  • единые принципы и общий язык, укрепляющие профессиональное сотрудничество
  • классные виньетки, показывающие учителей и детей за работой
  • главы по чтению, письму, математике, естественным наукам и общественным наукам, которые поддерживают единые учебные цели
  • особое внимание к технологиям в классе, специальному образованию, ELL, трудным читателям и искусству.

Эта новая образовательная эра требует высокоэффективного и качественного обучения, которое имеет большое значение для учащихся. К счастью, с помощью Земельмана, Дэниэлса и Хайда каждый педагог может стать учителем мирового класса, который изменит жизнь — учителем передового опыта.

Передача сигналов Hedgehog в развитии и раке

Abstract

Каскад трансдукции Hedgehog является ключевой частью системы, которая регулирует превращение отдельной клетки в сложный многоклеточный организм.Этот повсеместный путь развития контролирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и формирование паттерна тканей во время эмбриогенеза, но затем во многих тканях подавляется у взрослых. Путь Hedgehog может реактивироваться при раке. С помощью одного эффективного переключателя рак может активировать пути роста клеток, задействовать кровоснабжение и проникнуть в соседние ткани. В этом обзоре мы сосредоточимся на том, как и когда снова включается нормальный путь ежа, чтобы помочь опухолевому процессу. Раки можно разделить на категории на основе роли, которую передача сигналов Hh играет в их росте.В первой категории аномальная передача сигналов Hh инициирует рост опухоли. Во второй категории передача сигналов Hh важна для поддержания опухоли. В третьей, неклассифицированной категории опухолей, участвует передача сигналов Hh, но ее роль еще не определена.

Введение

Упорядоченный процесс разработки зависит от хорошо организованных сигналов. Эти сигналы превращают одиночную клетку в сложный многоклеточный организм. Невероятно, но, несмотря на сложный конечный результат, преобразование использует относительно немного типов сигналов, включая Wnt, Notch, TGFβ, FGF и Hedgehog (Hh).Эти секретируемые белки направляют пролиферацию клеток, определение судьбы клеток, переходы от эпителия к мезенхиме и перестройку клеток за счет изменений подвижности и адгезии. Способность строить органы и ткани во время развития очень важна для рака. Растущее количество данных свидетельствует о том, что опухоли захватывают нормальные пути развития для своего собственного роста. Активируя единственный путь трансдукции, рак может начать рост, задействовать кровоснабжение и проникнуть в соседние ткани.В этом обзоре мы сначала сосредотачиваемся на том, как передача сигналов Hh ведет к нормальному развитию органов, а затем описываем, как возобновленный каскад Hh управляет инициацией, ростом, инвазией и поддержанием опухолей, связанных с этими системами органов.

Передача сигналов Hh была впервые описана в контексте детерминации клеточной судьбы и формирования паттерна у плодовой мушки, Drosophila melanogaster [1]. Основные компоненты пути Hh были выделены у Drosophila и законсервированы у млекопитающих () [2].Основной сигнальный каскад существует как серия репрессивных взаимодействий, каждый белок сдерживает следующий, пока Hh-лиганд не индуцирует транскрипцию все еще большей части неизвестного массива целевых генов. В отсутствие активности пути Hh гены активно репрессируются. Когда секретируемый Hh связывается со своим рецептором Ptc, ингибирование Smoothened (Smo) с помощью Ptc снимается. Smo впоследствии активирует транскрипцию генов-мишеней (включая ptc и gli ) через семейство факторов транскрипции Gli [3].Полученная в результате генетическая программа формирует и организует множество тканей и систем органов во время эмбриогенеза.

Активирующие компоненты пути Hh поддерживают нормальное развитие указанных органов и тканей, но являются потенциальными протоонкогенами, которые при повышенной активности способствуют росту опухолей в тех же тканях. Сдерживающие компоненты нормального пути Hh также поддерживают развитие, но действуют как опухолевые супрессоры, которые позволяют опухоли расти, если они повреждены во взрослом возрасте. На этой схеме изображен набор тканей, в которых Hh поддерживает развитие и может способствовать онкогенезу.

Роль, которую Hh играет в росте опухолей, можно классифицировать в зависимости от того, как активируется этот путь (обзор см. [4]). Эти механизмы включают мутации потери функции в ингибирующих белках, таких как Patched1, мутации увеличения функции в положительных регуляторах, таких как Smo, сверхэкспрессию лигандов Hh, приводящую к активации пути аутокринным или паракринным образом, и обновление раковых стволовых клеток (). Передача сигналов Hh была впервые связана с раком, когда было обнаружено, что мутация в гене PTCH (человеческий ген patched1 ) вызывает синдром Горлина, редкое генетическое заболевание, характеризующееся образованием опухоли в коже (базально-клеточная карцинома, BCC), мозжечке ( медуллобластома, МБ) и мягких тканей (рабдомиосаркома, RMS) [5-7].Для возникновения синдрома достаточно потери одной копии ПТЧ ; мутация зародышевой линии обеих копий предположительно фатальна, как и у мышей [6-8]. Таким образом, PTCH является геном-супрессором опухоли; PTCH Мутации наследуются как аутосомно-доминантные причины синдрома Горлина. В опухолях обычно инактивированы обе копии гена. В конце 1990-х годов было обнаружено, что большинство спорадических BCCs имеют гиперактивированную передачу сигналов Hh [7]. Впоследствии мутации в других компонентах пути Hh, включая гиперактивирующие мутации SMO [9] и мутации потери функции в супрессоре слитого ( SUFU ), были обнаружены в BCC [10]. Активация мутаций пути Hh может вызывать спорадические МБ [11]. Как типично для других путей развития, активирующие компоненты пути являются потенциально протоонкогенами, которые способствуют росту опухоли, когда они чрезмерно активны, в то время как сдерживающие компоненты нормального пути являются супрессорами опухоли, которые могут быть повреждены, чтобы позволить рост опухоли (). После этого первоначального указания на то, что путь Hh играет роль в редких формах рака, было обнаружено, что многие другие виды рака имеют аберрантную активацию пути ().Было высказано предположение, что Hh играет роль в более чем одной трети случаев смерти от рака [12].

Этот упрощенный вид пути Hh отображает только те основные компоненты, которые наиболее часто мутируют при раке. Основной сигнальный каскад состоит из серии репрессивных взаимодействий. Обычно в отсутствие Shh белки Gli и гены-мишени активно репрессируются. Когда секретируемый Shh связывается с его рецептором Patched (Ptc / PTCH), ингибирование с помощью Ptc Smoothened (Smo / SMOH), рецептора, связанного с G-белком, который активирует нижестоящие внутриклеточные компоненты пути, снимается.

Механизмы вовлечения пути Hh в рак включают следующее: мутации потери функции в ингибирующих белках, таких как Ptc1, мутации увеличения функции в положительных регуляторах, таких как Smo, и сверхэкспрессия лигандов Hh, приводящая к аутокринной или паракринной активация пути и обновление раковых стволовых клеток (адаптировано из Rubin and de Sauvage. Nature Reviews Drug Discovery 5, 1026-1033. 2006)

В первых двух категориях опухолей, связанных с Hh, дерегуляция пути Hh поддерживает различные аспекты туморогенез.В последней категории опухолей, ассоциированных с Hh, необходимы дополнительные данные для определения роли Hh в инициации и / или поддержании опухоли.

Разработка обеспечивает критический контекст для понимания туморогенеза. Так же, как передача сигналов Hh будет играть различную роль в каждой ткани, в которой она действует, эффект повреждения передачи сигналов Hh может иметь различные последствия для туморогенеза в каждом типе развивающегося рака. В этом обзоре мы классифицируем опухоли по тому, когда Hh становится важным для неопластического процесса (). Мы описываем передачу сигналов Hh во время нормального развития ткани, а затем, как полагают, Hh важен для опухоли, возникающей из той же ткани. Первая категория включает раковые образования, при которых мутация пути Hh играет инициирующую роль в онкогенезе. Примеры этого типа включают MB и BCC. Вторая категория включает раковые образования, при которых передача сигналов Hh не инициирует онкогенез, но способствует поддержанию роста опухоли. В эту категорию входят рак толстой кишки и рак поджелудочной железы.Последняя категория, неклассифицированная группа, включает раковые образования, в которых задействован путь Hh, но его точная роль остается загадкой. Пример — лимфома. Наконец, мы обсудим будущие проблемы биологии опухолей, поскольку они связаны с передачей сигналов Hh.

Раковые опухоли категории 1: передача сигналов Hh важна для инициации и поддержания опухоли

При синдроме Горлина мутация была сопоставлена ​​с потерей одной функциональной копии человеческого гена patched1 ( PTCH ) [7]. Это открытие привело к созданию нескольких моделей активации пути Hh на мышах. Эти мышиные модели показали, что только конститутивная передача сигналов Hh достаточна для формирования BCC, RMS и MB (для обзоров [13], [14]). Активация пути Hh на любом из нескольких уровней каскада сигнальной трансдукции или в сочетании с инактивацией дополнительных генов-супрессоров опухолей может привести к образованию этих опухолей [15, 16]. Большая часть спорадических BCC и подмножество MB и RMS несут активирующие мутации генов пути Hh [7, 9, 17, 18].Эти находки со спорадическими BCC, MB и RMS предполагают активацию мутаций пути Hh и результирующую сверхактивность гена-мишени Hh как инициирующие события в онкогенезе.

Развитие кожи и базально-клеточная карцинома

Кожа — самый большой орган в организме, действующий как барьер, защищающий от внешнего воздействия и регулирующий внутреннюю температуру и водный баланс. Кожа состоит из слоистых слоев эпителия. Самый глубокий слой состоит из одного слоя клеток, которые непрерывно пролиферируют, чтобы заменить внешние терминально дифференцированные клетки, которые бесконечно отслаиваются. Во время эмбриогенеза кожа формируется, когда эпителиальные стволовые клетки направляются серией эпителиально-мезенхимальных взаимодействий, чтобы стать эпидермисом, связанными с ним волосяными фолликулами и железистыми структурами (см. Обзор [19]).

Одним из важных сигналов для образования волосяного фолликула является Sonic hedgehog (Shh), один из трех лигандов Hh млекопитающих. Во время нормального развития волос Shh экспрессируется в области, называемой эпителиальной плакодой, а его рецептор Ptc экспрессируется в нижележащем дермальном конденсате.Shh действует на Ptc, вызывая разрастание эпидермиса и инвагинацию с образованием волосяного фолликула. У мышей с принудительной экспрессией Shh в коже наблюдается аномальная эпидермальная пролиферация, тогда как у мышей без Shh не развиваются нормальные эпителиальные инвагинации во время развития волосяных фолликулов [20-22]. У взрослых волосяные фолликулы непрерывно циклически проходят периоды активного роста (анаген), регрессии (катаген) и покоя (телоген) [23]. Реактивация роста фолликулов у взрослых регулируется теми же сигналами, важными для образования фолликулов во время эмбриогенеза.Циклическое производство Shh запускает цикл волосяного фолликула. Повышенная экспрессия Shh и активация генов-мишеней Hh у взрослых действует как биологический переключатель, заставляющий покоящиеся волосяные фолликулы входить в анаген с последующим ростом волос [24]. Как только волосяной фолликул регенерируется, экспрессия Shh прекращается, а цели Hh отключаются.

Из-за постоянного воздействия окружающей среды и повреждения от нее кожа является местом наиболее частого рака, базальноклеточного рака (см. Обзор [13]).Хотя распространенность высока, уровень смертности очень низок, поскольку эти опухоли редко метастазируют. Если не лечить ОЦК, он может вызвать значительное локальное разрушение тканей, а у тех, у кого развиваются метастатические заболевания, его может быть трудно вылечить. Морфологически опухоль напоминает волосяные фолликулы и считается результатом аномальной пролиферации клеток, которые обычно образуют волосяной фолликул (см. Обзор [25]).

Аберрантная передача сигнала Hh считается основной аномалией во всех BCC.Активация мутаций в пути Hh на нескольких уровнях может привести к BCC. Более 90% спорадических BCCs имеют мутации в одном аллеле PTCH и еще 10% имеют активирующие мутации в гене SMOOTHENED ( SMOH ), нижестоящем компоненте пути Hh [13]. Мутации, идентифицированные в PTCH и SMOH , предположительно возникают из-за УФ-излучения и приводят к чрезмерной активности пути Hh [26, 27]. У мышей, гетерозиготных по PTCH , развивается BCC после делеции копии дикого типа [21, 28].Конститутивно активный SMOH может продуцировать мышиный BCC [9]. У мышей, сконструированных так, чтобы они содержали один неактивный аллель отрицательного компонента пути Hh SuFu , могут развить BCC [29]. Активация эффекторов транскрипции Gli1 или Gli2 может приводить к BCC [30, 31]. Величина активации гена-мишени Hh часто коррелирует с тяжестью фенотипа опухоли в коже [30].

Постоянно активная передача сигналов Hh индуцирует передачу сигналов Wnt / β-catenin в BCC, и эта индукция необходима для образования опухоли [30, 32].Как и Hh, Wnt / β-катенин важен для развития и цикла волосяных фолликулов. Путь передачи сигналов Wnt инициирует образование зачатков волос и необходим для последующей передачи сигналов Hh, что приводит к пролиферации эпителия с образованием зрелого фолликула [6]. Интересно, что в BCC, управляемом путем Hh, связь обратная.

В то время как основой лечения BCC остается хирургическое лечение, понимание патогенеза BCC привело к появлению новых фармакологических методов лечения (см. Обзор [33]).В одном интересном новом варианте используются соединения, которые связываются с белком Smoothened и ингибируют его [34]. Некоторые из них используются в начальных испытаниях со случаями BCC, которые становятся местнораспространенными или метастатическими. Многие компании разрабатывают ингибиторы пути Hh. Наиболее подробно описан пероральный состав Genentech-Curis GDC-0449. В недавно опубликованном клиническом исследовании GDC-0449 обладал противоопухолевой активностью при местно-распространенном или метастатическом BCC с избыточной активностью гена-мишени Hh. Из 33 пациентов, участвовавших в исследовании, 18 имели объективный ответ на GDC-0449, согласно оценке с помощью визуализации и / или физического обследования.Из пациентов, у которых был ответ, у 2 был полный ответ, а у 16 ​​- частичный. Остальные 15 пациентов имели либо стабильное заболевание (11 пациентов), либо прогрессирующее заболевание (4 пациента) [34].

Первичная ресничка, крошечный волосовидный выступ на поверхности большинства клеток, который важен для передачи сигналов Hh, недавно был вовлечен в онкогенез BCC и MB [35, 36]. Реснички, по-видимому, играют как активирующую, так и ингибирующую роль в модуляции Активность пути Hh — роль, которая зависит от уровня мутации пути.Из-за двойной роли первичных ресничек в этих опухолях эти микроантенны еще не являются ясными кандидатами для фармакологических манипуляций в качестве терапевтических мишеней. Терапевтические успехи, вероятно, будут достигнуты по мере того, как мы разовьем лучшее понимание роли первичных ресничек в передаче сигналов Hh.

Развитие мозжечка и медуллобластома

Нормальное развитие мозжечка требует образования и организации пяти классов нейронов мозжечка [37-39]. Нейроны с гранулами мозжечка (ГН) являются наиболее распространенным типом нейронов в головном мозге, причем каждый мозг мыши содержит приблизительно 10 8 ГН.У мышей незрелые гранулярные нейроны пролиферируют во внешнем зародышевом слое (EGL) мозжечка, и в первые три недели после рождения на поверхности развивающегося мозжечка образуется большой пул предшественников гранулярных нейронов (ЗНЧ). Ptc1 сдерживает пролиферацию GNPs до тех пор, пока Shh не секретируется нейронами Пуркинье, чтобы противостоять сдерживанию Ptc1 активации гена-мишени [40]. Активация пути Hh приводит к пролиферации ЗНЧ в EGL мозжечка.Это было установлено in vivo и in vitro исследованиями, демонстрирующими, что обработка культивируемых ЗНЧ с помощью Shh предотвращает дифференцировку и поддерживает пролиферацию, в то время как блокирование функции Shh снижает пролиферацию ЗНЧ [40]. После этого периода пролиферации ЗНЧ выходят из клеточного цикла и становятся зрелыми гранулярными нейронами [40, 41]. Как ЗНЧ перестают пролиферировать, чтобы стать зрелыми гранулярными нейронами, неясно [14, 42].

МБ, опухоль, которая, по-видимому, возникает из-за чрезмерной пролиферации ЗНЧ, является наиболее распространенной злокачественной опухолью головного мозга у детей [43].Многие дети с МБ выживают, но они часто страдают длительными когнитивными и психосоциальными нарушениями в результате стандартной лучевой и химиотерапевтической терапии [43]. Эти последствия терапии подчеркивают важность понимания процесса туморогенеза МБ для специфического нацеливания на пути, важные для образования опухоли.

Мутации, которые уменьшают ограничения пути Hh в ВНП, приводят к MB. Уменьшение дозы PTCH наполовину приводит к меньшему сопротивлению индуктивной силе сигнала Shh и устойчивой экспрессии генов-мишеней Hh, включая те, которые поддерживают продолжающееся деление клеток и туморогенез. Ptc1 +/- гетерозиготных мышей, у которых наблюдается примерно 50% снижение количества транскриптов Ptc1 по сравнению с мышами дикого типа, обнаруживается сниженная экспрессия гена-мишени Shh и нерегулируемая пролиферация GNP [44]. Гипер = пролиферативные ЗНЧ образуют участки предопухолевых поражений, которые появляются на поверхности мозжечка мышей ptc1 +/– , но не на мозжечке мышей дикого типа [45, 46]. Большинство этих предопухолевых поражений являются временными, с обнаруживаемыми очагами ЗНЧ, сохраняющимися только на кортикальных поверхностях мозжечка примерно у 15% мышей, у которых развиваются или развились опухоли МБ к 3-месячному возрасту [44].

Полный процесс неопластического прогрессирования МБ остается не полностью изученным. Хотя конститутивная активация пути Hh в Ptc1 гетерозиготных поражениях MB у мышей хорошо задокументирована, гаплонедостаточность Ptc1 сама по себе недостаточна для неопластической трансформации, учитывая низкую пенетрантность MB у мышей, гетерозиготных по мутации в аллеле Ptc1 [45, 46]. Дополнительная мутация, приводящая к конститутивной активации гена-мишени Shh, необходима для освобождения GNPs от антипролиферативного влияния Ptc1.Учитывая, что Ptc1 является геном-супрессором опухоли, одним явным кандидатом на возможное «второе попадание», способствующее онкогенезу, была соматическая мутация второй копии ptc1 , ведущая к потере гетерозиготности, как в случае базальноклеточной карциномы человека. Данные подтверждают инактивацию второго аллеля Ptc1 и, как следствие, потерю гетерозиготности как механизма туморогенеза MB [47], но другие мутации, ведущие к неопластическому прогрессированию ранних поражений, могут вносить свой вклад вместо или в дополнение [15, 16].Первичная ресничка, субклеточная органелла, важная для передачи сигналов собственно Hh пути, недавно была задействована как «второй удар» в онкогенезе MB и BCC [35, 36].

Наше более глубокое понимание роли Hh в развитии мозжечка и неопластической трансформации MB привело к неоднократным попыткам нарушить передачу сигналов Hh в MB с использованием моделей на животных [48]. Ингибирование Smo блокирует пролиферацию в резецированных опухолях MB человека и предотвращает образование MB в мышиных моделях MB. Антагонисты Smo вызывают профиль экспрессии генов в GNPs, согласующийся с уменьшением пролиферации и усилением дифференцировки ([49]; для обзора см. [50]).Из-за важности Hh для нормального развития костей мыши, получавшие антагонист Smo, страдают необратимыми дефектами костной структуры [51]. Ингибиторы Hh-пути второго поколения, включая низкомолекулярный ингибитор Gli1, в настоящее время проходят испытания [52].

Частичный успех ингибитора Hh GDC-0449 в отношении BCC привел к испытаниям его полезности для человеческого MB. GDC-0449 недавно был использован для лечения 26-летнего мужчины с метастатическим MB, который не поддавался лечению [34]. Лечение GDC-0449 привело к быстрому регрессу опухоли и уменьшению симптомов, но эффективность терапии была временной из-за быстро приобретенной резистентности из-за мутации SMO [53].Эти клинические результаты подчеркивают многообещающее будущее рационально разработанной таргетной терапии, а также ее проблемы.

Развитие мышц и рабдомиосаркома

Путь Hh является критическим для многих эпителиально-мезенхимальных взаимодействий в развитии и играет важную роль в миогенезе — формировании и спецификации мышц [54]. Миогенез происходит после того, как были определены клетки-предшественники мышц, частично за счет экспрессии факторов регуляции мышц и факторов усиления миоцитов [54].Hh участвует в качестве регуляторного сигнала для индукции мышечно-специфичных генов и увеличения популяций мышечных предшественников во время эмбриогенеза [54]. Обычно выключенный в мускулатуре взрослых, Hh реактивируется во время регенерации скелетных мышц взрослых после травмы [55].

Неограниченная активность Hh, например, после потери Ptc1, может привести к рабдомиосаркоме (RMS). RMS — наиболее распространенная саркома мягких тканей в педиатрической популяции, на которую приходится до 10% солидных детских злокачественных новообразований [56].RMS морфологически напоминает скелетные мышцы и подразделяется на два подтипа с различным расположением опухоли и возрастом проявления. Стадия и лечение RMS зависят от размера опухоли, распространения и эффективности резекции [56]. Хотя большая часть RMS возникает спорадически, это иногда связано с синдромом Горлина человека и моделью гаплонедостаточности Ptc1 у мышей (см. Обзор [14, 18]). Опухоли RMS имеют множество генетических и молекулярных аномалий, некоторые из них полезны для точного прогноза или идентификации и таргетной терапии биологических подтипов [57].Большинство альвеолярных опухолей RMS имеют транслокации с участием слитых генов PAX3-FKHR или Pax7-FKHR, а также дисбалансы PTCH [58]. В дополнение к модели синдрома Горлина, манипуляции с генами PAX и FOX в сочетании с комбинаторной активацией известных онкогенов и инактивацией известных генов-супрессоров опухолей приводят к RMS на моделях мышей [58-60]. Тем не менее, мало что известно о лежащих в основе генетических изменениях, которые заставляют развивающуюся клетку скелетных мышц или мезенхимальную клетку-предшественницу, происходящую из эмбриональной мезодермы, трансформироваться в инвазивный злокачественный RMS.

Раковые образования категории 2: передача сигналов Hh важна для поддержания, а не инициирования опухоли

Категория 2 включает раковые образования, в которых передача сигналов Hh не играет роли в инициировании опухолей, но вместо этого важна для поддержания и роста опухоли посредством конститутивной активации программ развития . Примеры опухолей Категории 2 включают рак толстой кишки и рак поджелудочной железы. В обоих случаях сигналы Hh, исходящие из стромы, важны для поддержания пролиферации опухолевых клеток.

Рак толстой кишки

Желудочно-кишечный тракт формируется из двух зародышевых листков, энтодермы и мезодермы, и иннервируется клетками, возникающими из эктодермы. Shh и Ihh мышей, а также данные экспрессии in situ показывают, что складывание примитивной трубки в сложный взрослый орган зависит от лигандов Hh, переносящих сигналы между эпителиальными клетками и окружающими мезенхимальными клетками паракринным образом (для обзоры см. [36, 61]). По мере того как образуется примитивная кишечная трубка, в ней развиваются ворсинки, пальцевидные выступы тонкой кишки, которые выступают в просвет за счет роста подлежащей мезенхимы.Подобным образом складки эпителия образуются в толстой кишке. На ранних этапах развития Shh и Ihh обнаруживаются диффузно по всей энтодерме. Спорный вопрос, какие клетки экспрессируют и какие клетки получают сигнал Hh в этой ткани. Эксперименты по определению этого сложны, и клеточные мишени передачи сигналов Hh зависят от стадии во время развития. Текущая гипотеза состоит в том, что ворсинки и эпителиальные складки формируются, когда экспрессия Shh ограничивается областью, которая в конечном итоге становится основанием этих складок.В конце концов, клетки дифференцируются в основании этих кишечных впячиваний, чтобы стать железистыми криптами. Ограничение экспрессии Shh ингибирует пролиферацию эпителия, обеспечивая нормальное развитие крипт за счет роста фланкирующего эпителия.

Недавнее исследование профилировало активность пути Hh у мышей от эмбрионального дня 10.5 до взрослой особи в антральном отделе мышей, пилорической области, тонкой кишке и ободочной кишке [62]. Эти данные указывают на то, что передача паракринных сигналов Hh происходит по всему желудочно-кишечному тракту во время эмбриональной и взрослой жизни [62].Мыши, лишенные Shh, не могут образовывать инвагинированную поверхность кишечника и вместо этого чрезмерно разрастают эпителий [63, 64]. У мышей с нокаутом Ihh уменьшилось количество гипопластических ворсинок, а также не удалось сформировать кишечную нервную систему, что привело к расширению их толстой кишки [64]. Передача сигналов Hh играет важную роль в формировании радиального паттерна развивающейся толстой кишки, включая регуляцию образования гладких мышц и правильное вращение всей системы. Толстая кишка взрослого человека продуцирует низкий уровень мРНК Shh в основании крипт [57].Дистальный отдел толстой кишки накапливает Ihh на концах дифференцированных энтероцитов толстой кишки. Ptc1 мРНК обнаруживается в мезенхиме, лежащей в основе Ihh-позитивных клеток, указывая тем самым, что направление передачи сигналов у взрослых сходно с направлением развивающегося эмбриона [57]. Недавние данные указывают на участие передачи сигналов Hh в процессах формирования паттерна, таких как формирование пилорического сфинктера и активная модуляция гладких мышц ядра ворсинок [62].

Связь между Hh и раком толстой кишки была обнаружена, когда транскрипты генов Shh , Patched1, и Smoothened были обнаружены в гиперпластических полипах, аденомах и аденокарциномах толстой кишки человека и мыши [65, 66].Рост клеток рака толстой кишки in vitro ингибируется циклопамином, ингибитором пути Hh. Оба эти открытия предполагают, что Hh действует аутокринным образом при раке толстой кишки. Рак мог продуцировать свой собственный лиганд и рецептор в положительной обратной связи для роста. Эти данные недавно подверглись критике, когда первоначальные исследования ингибиторов циклопамина были переделаны в ингибирующих дозах, которые ограничивают действие препарата Smo, но не ингибируют клеточные линии толстой кишки [67]. Была предложена новая идея, основанная на нормальном развитии. С этой точки зрения клетки рака толстой кишки чрезмерно продуцируют лиганды Hh, которые влияют на окружающую доброкачественную мезенхиму, высвобождая митоген обратной связи в паракринной петле. Подавление способности стромы активировать путь Hh пероральным антагонистом, антителом или генетической делецией подавляет способность ксенотрансплантатов рака толстой кишки человека расти [67]. Эпителиальные клетки карциномы толстой кишки человека и их стволовые клетки имеют пики активности гена-мишени Hh во время метастатического распространения [68].Детали взаимодействия сигналов между карциномой и окружающей стромой остаются спорными, но если путь развития реактивируется, Shh будет передавать сигналы паракринным способом [69].

Мутации пути Hh могут косвенно управлять ростом рака толстой кишки, позволяя активировать путь Wnt (см. Обзор [70]). Wnt важен на раннем этапе развития кишечника, когда ß-катенин способствует формированию энтодермы кишечника и его судьбе в кишечнике. Вместе с Hh активация Wnt необходима для правильного формирования и поддержания ворсинок и крипт.Накопление ядерного β-catenin, признака активной передачи сигналов Wnt, происходит в кишечных криптах [71]. Удаление Tcf4, активатора транскрипции гена-мишени Wnt, предотвращает развитие клеток-предшественников кишечных крипт [72]. Чрезмерная экспрессия онкогенных форм ß-катенина или мутации в отрицательном компоненте пути Wnt, Adenomatous polyposis coli (APC), приводит к гиперпролиферации эпителия [73]. Путь Wnt активен почти в 90% случаев наследственного и спорадического рака толстой кишки (см. Обзор [74]).

Путь Hh может ингибировать путь Wnt [75]. Когда либо Shh, либо Ihh ингибируются, гены-мишени Wnt Engrailed-1 и BMP-4 , обычно ограниченные криптой, становятся широко экспрессируемыми в кишечном эпителии и могут увеличивать пролиферацию эпителия. Потеря лигандов Hh может активировать путь Wnt при раке толстой кишки. Экспрессия Ihh отсутствует, например, в аденоматозных полипах у пациентов с семейным аденоматозным полипозом [76]. Gli1 негативно регулирует передачу сигналов Wnt, подавляя накопление в ядре β-catenin [77]. Если Shh подавляет активацию Wnt, причина очевидного перекрытия экспрессии Shh и ядерного ß-catenin в кишечных криптах не ясна. Ответ может прийти с улучшенными исследованиями иммуногистохимии и визуализации. Мыши с нокаутом по лиганду Hh не разрешают отношения с Wnt. В то время как у мышей с нокаутом Shh наблюдается кишечная метаплазия, у мышей с нокаутом Ihh меньше циклических эпителиальных клеток [63, 64].

Роль Hh при раке толстой кишки остается спорной, но клинические испытания уже начались. Основываясь на доклинических данных, полученных на моделях ксенотрансплантатов на мышах, а также на испытаниях фазы I, GDC-0449 проходит клинические испытания фазы II в качестве терапии метастатического рака толстой кишки (www.clinicaltrials.gov). Учитывая, что Hh, по-видимому, важен для нормальной регенерации кишечных крипт, будет важно определить, какой эффект ингибирования пути Hh оказывает на нормальный метаболизм кишечника и реакцию на повреждение.

Развитие поджелудочной железы и рак

Передача сигналов Hh важна для развития поджелудочной железы (см. Обзор [61]). Около 95% поджелудочной железы состоит из экзокринных клеток, вырабатывающих пищеварительные ферменты, а остальная часть состоит из небольших скоплений эндокринных клеток, важных для выработки различных гормонов, включая инсулин. Взрослая поджелудочная железа формируется путем слияния двух примитивных зачатков поджелудочной железы, брюшной зачатка, которая в конечном итоге формирует головку поджелудочной железы и крючковидный отросток, и дорсальную зачатку, которая в конечном итоге формирует хвост поджелудочной железы.Развитие поджелудочной железы зависит от передачи сигналов между мезодермой и двумя областями вентральной и дорсальной энтодермы передней кишки. Энтодерма равномерно экспрессирует Shh и Ihh примерно до E8.5. В это время высвобождение FGF-2 и активина-B из нотокорда стимулирует повышенную экспрессию фактора транскрипции Pdx1 и потерю экспрессии Patched и Shh в дорсальной энтодерме. Отсутствие Shh позволяет формировать дорсальный зачаток поджелудочной железы и способствует формированию вентрального зачатка поджелудочной железы.Принудительная экспрессия Shh в клетках-предшественниках поджелудочной железы мыши предотвращает нормальное образование поджелудочной железы и создает ткань, напоминающую кишечник [78]. Xenopus, которому вводили мРНК, кодирующую конститутивно активный Smoothened, полностью лишен поджелудочной железы [79]. Эмбрионы мышей, подвергшиеся воздействию циклопамина, ингибитора Smo и, следовательно, передачи сигнала Hh, образуют эктопическую ткань поджелудочной железы по всему кишечнику [80]. Таким образом, потеря Shh способствует развитию поджелудочной железы, а избыточная экспрессия Shh препятствует правильному развитию поджелудочной железы.У взрослого человека Ihh, Ptc1 и Smo локализуются в эндокринной ткани поджелудочной железы и могут способствовать секреции инсулина [81]. Экспрессия Shh отсутствует в поджелудочной железе взрослых [82]. Ингибирование передачи сигнала Hh в клетки протока поджелудочной железы хомяка снижает рост клеток, указывая тем самым, что Hh важен для нормальной регенерации поджелудочной железы [83].

Рак поджелудочной железы является четвертым по распространенности злокачественным новообразованием в США, ежегодно диагностируется 30 000 новых случаев. Мрачный ландшафт лечения рака поджелудочной железы подчеркивается ежегодной смертью примерно такого же числа больных раком поджелудочной железы.Большое количество литературы предполагает, что активированные гены-мишени Hh вызывают аденокарциному поджелудочной железы человека [83]. Первичные образцы опухолей человека и линии опухолевых клеток имеют высокие уровни мРНК и белка из генов-мишеней Gli1 и Ptc1 [65, 66]. Ингибирование передачи сигналов Hh с использованием прямого ингибитора Smo, циклопамина, может подавлять рост субпопуляции клеточных линий рака поджелудочной железы человека, выращенных in vitro или на моделях ксенотрансплантатов [65, 66]. Циклопамин может даже подавлять рост клеточных линий, происходящих из агрессивных метастатических опухолей, предполагая, что, несмотря на их агрессивное поведение, опухоли все еще зависят от правильного пути передачи сигнала Hh для роста [65].Сверхэкспрессия Shh в поджелудочной железе мышей вызывает поражения «PanIN», подобные ранним новообразованиям поджелудочной железы человека по морфологии и генетическим изменениям (например, амплификация Her2 / Neu, мутации Ras) [84]. У мышей с индуцибельной активацией доминантно-активного Gli2 развились недифференцированные опухоли, которые росли инвазивно [85]. Когда доминантный активный Gli2 продуцировался в эпителии поджелудочной железы вместе с конститутивно активным Ras, наблюдались обширные поражения PanIN и уменьшенная латентность начала инвазивных опухолей поджелудочной железы [85].Эта работа убедительно свидетельствует о том, что подгруппой рака поджелудочной железы управляет передача сигналов Hh, и что этот путь является привлекательной мишенью для новых терапевтических средств.

Передача сигналов Hh при раке поджелудочной железы происходит паракринным образом [67]. Первоначальные исследования продемонстрировали, что опухоли поджелудочной железы имеют высокий уровень транскрипции гена-мишени Hh, измеренный с помощью мРНК Ptc1 , по сравнению с соседней нормальной тканью. Активность блокирующего пути с помощью антагониста Smo циклопамина или анти-Shh антитела ингибирует рост опухоли, предполагая, что рост опухоли поджелудочной железы управляется аутокринной петлей Shh [65, 66].Эта гипотеза недавно была отвергнута в пользу паракринной петли, которая воспроизводит нормальное развитие поджелудочной железы. По двум причинам: во-первых, было обнаружено, что доза циклопамина, используемая для ингибирования линий клеток поджелудочной железы, проявляет нецелевые эффекты [67], и, во-вторых, количество транскрипции Gli1 в клетках рака поджелудочной железы, мера активности гена-мишени Hh, не коррелировали с чувствительностью к антагонистам пути Hh. Вместо этого опухоли поджелудочной железы увеличивают продукцию лиганда Shh, который активирует путь Hh в окружающих доброкачественных стромальных клетках.Активированные стромальные клетки передают сигнал опухоли поджелудочной железы по еще не обнаруженному пути, поддерживая рост и инвазию эпителия. Подавление способности стромы активировать свой путь Hh пероральным антагонистом, антителом или направленной генетической делецией подавляет способность ксенотрансплантатов рака толстой кишки человека расти [67]. В недавнем обзоре Теуниссен и его коллеги обсуждают эпителиальный рак, включая рак толстой кишки и поджелудочной железы. В этих опухолях активация гена-мишени Hh в строме обеспечивает благоприятную среду для роста опухоли [69].Полученные данные подчеркивают две загадки паракринной передачи сигналов Shh при аденокарциноме поджелудочной железы. Во-первых, какие генетические программы управляют экспрессией Shh в клетках аденокарциномы поджелудочной железы, и, во-вторых, каков сигнал обратной связи от стромы.

Другие теории того, как путь Hh способствует росту опухоли поджелудочной железы, включают поддержку раковых стволовых клеток и ангиогенеза. Идальго и его коллеги предполагают, что Hh может стимулировать пролиферацию раковых стволовых клеток, предполагаемую небольшую часть массы опухолевых клеток в эпителиальных карциномах [86].Накамура предполагает, что Shh, выделяемый опухолями поджелудочной железы, может стимулировать рост и стабилизацию сосудистой сети опухоли [87]. Они предполагают, что проангиогенные клетки, происходящие из костного мозга, являются мишенями для сигнала Shh и играют критическую роль в неоваскуляризации опухолей.

Таким образом, опухоли категории 2 включают раковые образования, которые зависят от передачи сигналов Hh для обеспечения пролиферативного сигнала после образования опухоли, но активность пути Hh не инициирует образование опухоли. Теперь обратимся к опухолям, которые со временем могут быть добавлены в эту категорию.

«Неклассифицированные» злокачественные опухоли категории 3: передача сигналов Hh участвует в онкогенезе, но ее роль не определена

Раки категории 3 включают те, в которых путь Hh активен, но его роль в инициации и росте опухоли недостаточно высока. определенный. Многие виды рака попадают в эту категорию и включают лимфому, рак груди, рак яичников, рак пищевода, рак простаты, рак печени и рак легких.

Гематопоэз и лимфома

Во время развития лиганды Hh играют многочисленные роли в инициации и росте гемопоэтических клеток (см. Обзор [82]).Ihh, высвобождаемый из стромальных клеток, активирует кроветворение и поддерживает рост развивающихся кроветворных клеток [88, 89]. У взрослых лиганды Hh, высвобождаемые из стромы костного мозга и получаемые гемопоэтическими стволовыми клетками, необходимы для их обновления [90, 91]. Shh, продуцируемый фолликулярными дендритными клетками лимфатического узла, важен для выживания, пролиферации и продукции антител В-клетками [92, 93]. Shh может регулировать пролиферацию Т-клеток и высвобождение цитокинов [94, 95].

Лиганды Ihh и Shh способствуют выживанию В-клеточных злокачественных новообразований, таких как лимфома [96, 97].В отличие от солидных опухолей, которые сами продуцируют лиганд Hh, Ihh и Shh продуцируются окружающими доброкачественными клетками костного мозга, селезенки и лимфатических узлов, что способствует росту клеток лимфомы. Эти ткани служат эквивалентом ниши стволовых клеток, питая продолжающееся производство делящихся клеток. В модели лимфомы Беркитта на мышах, управляемой c-myc, клетки лимфомы, полученные от трансгенных мышей, подвергались апоптозу в отсутствие окружающей их микроокружения, если только они не были выращены в присутствии Shh или Ihh.Это предполагает, что строма обеспечивает опухолевые клетки сигналом, способствующим выживанию, в виде лигандов Hh или других факторов, производство которых контролируется лигандами Hh. Авторы предполагают, что следствием активации генов-мишеней Hh при лимфоме может быть увеличение продукции факторов, способствующих выживанию, таких как Bcl-2 и Bcl-xL. В поддержку этой идеи, ингибирование пути Hh с помощью циклопамина вызывает апоптоз культивируемых клеток первичной лимфомы и снижает транскрипцию Bcl-2 . Вызванная циклопамином гибель клеток не происходила с опухолевыми клетками, которые, несмотря на циклопамин, сверхэкспрессировали Bcl-2 .

Другое исследование подтвердило важность передачи сигналов Hh в лимфоме из клеток мантии (MCL), агрессивном подтипе B-клеточной лимфомы [98]. Транскрипты генов, кодирующих компоненты пути Hh Patched, Smoothened, Gli1 и Gli2, были чрезмерно продуцированы в первичных клетках MCL и клеточных линиях MCL. Рост одной из клеточных линий MCL в культуре частично реагировал на экзогенный Shh. Рост этой же клеточной линии подавлялся добавлением циклопамина в отсутствие Shh. Снижение мРНК Gli1 или Gli2 с помощью антисмысловых олигонуклеотидов снижало жизнеспособность четырех клеточных линий и увеличивало их восприимчивость к гибели клеток, вызванной химиотерапией (доксорубицином), хотя эффект антисмысловых олигонуклеотидов, с химиотерапией или без нее, был минимальным.Клетки MCL имеют повышенную экспрессию белков Bcl-2 и циклина D1. Уменьшение мРНК Gli1 или Gli2 минимально снижало количество транскриптов Bcl2 и циклин-D1. Авторы предполагают, что в MCL избыточная продукция белков Gli1 и Gli2 может увеличивать продукцию белков Bcl-2 и cyclin D1 и, следовательно, выживаемость. Как индуцируются гены Gli и когда они увеличиваются в развитии MCL, не сообщалось.

Нарушение регуляции передачи сигналов Shh также может быть важным для злокачественных опухолей Т-клеток.Одна группа продемонстрировала, что Shh , но не Gli1 , амплифицируется в опухолях и клеточных линиях анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL), положительных по киназе анапластической лимфомы (ALK) [99]. Ингибирование передачи сигналов Shh с помощью циклопамина и подавление экспрессии Gli1 с помощью siRNA снижает жизнеспособность этих клеток лимфомы [99].

Развитие простаты и рак

Путь Hh важен для формирования паттерна и развития предстательной железы. Экзокринная железа предстательной железы действует в мужском репродуктивном тракте после развития через этапы ветвления эпителия [100].Shh и Ihh производятся уротелием плода и, как и во многих внутренних органах, передача сигналов Hh влияет на пролиферацию и дифференцировку, включая почкование протоков простаты и развитие стромы [101, 102]. У мышей уровень передачи сигналов Hh снижается по мере созревания органа и остается на низком уровне в зрелом возрасте [102]. В отличие от низких уровней передачи сигналов Hh у взрослых мышей, значительная транскрипция гена-мишени Hh происходит в простате взрослого человека [102]. Уровни активности пути Hh во взрослом возрасте напрямую коррелируют с расширением желез и стромы простаты, которое происходит при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и карциноме простаты [102, 103].

Вопрос о том, важна ли передача сигналов Hh для рака простаты, остается спорным [103-105]. Рак предстательной железы возникает в результате многоступенчатого процесса, который начинается с ограниченного неинвазивного узелка низкой степени злокачественности, состоящего из морфологически нормальных желез, и прогрессирует до инфильтрирующей аденокарциномы более высокого уровня, состоящей из атипичных желез, инфильтрирующих окружающую простату и уротелиальную ткань. При запущенном раке простаты человека экспрессия гена-мишени Hh высока [52, 103]. Аутокринная передача сигналов Hh опухолевыми клетками предстательной железы была предложена в качестве механизма их продолжающейся пролиферации и инвазивного поведения, но некоторые недавние исследования не обнаружили доказательств автономной или паракринной передачи сигналов в клеточных линиях рака простаты с использованием основанных на люциферазе анализов активации и анализа целевого гена. уровней транскрипта гена-мишени Hh [104, 105].Одной активации пути Hh недостаточно для развития карциномы простаты. Конститутивная активация генов-мишеней Hh активированным аллелем Smoothened в постнатальном эпителии простаты не вызывала образования опухолей или каких-либо аномалий простаты у 12-месячных мышей [106]. Активность пути Hh может способствовать устойчивому росту карциномы простаты, но необходимы дальнейшие исследования для определения роли Hh, если таковая имеется, в этом раке.

Развитие пищевода и рак

Hh важен для правильного формирования пищевода, но его точная роль в нормальном развитии является спорной (см. Обзор [61]).Дифференциация слоев пищевода у мышей начинается примерно на E15. На ст. E17 эпителий содержит реснитчатые и плоскоклеточные клетки. Ресничные клетки быстро теряются после рождения. Shh первоначально экспрессируется по всей развивающейся энтодерме, но становится ограниченным дистальной энтодермой на более поздних стадиях [63]. Гены Ptc1 и Gli транскрибируются в мезодерме [106]. Передача сигналов Hh в нормальном развивающемся пищеводе идет от энтодермы к мезодерме. У мышей Shh — / — пищевод не может отделиться от трахеи, что приводит к многочисленным трахеопищеводным свищам [63, 107].Пищевод мыши Gli2 — / — имеет очень маленький просвет без гладкомышечного слоя и только с несколькими мезенхимальными клетками [107]. Gli2 — / — , Gli3 +/− мышей имеют только небольшой проксимальный остаток пищевода [107]. Когда Gli2 и Gli3 генетически удалены, мыши не могут сформировать пищевод [107]. Фенотип является результатом неадекватного роста мезенхимы.

При хронической рефлюксной болезни желудка у людей кислота из желудка повреждает зрелый пищевод и может привести к клеточной метаплазии, пренеопластическому поражению пищевода.Рефлюкс хорошо известен как фактор риска развития рака пищевода, и мышиные модели хронического рефлюкса используются для изучения рака пищевода. Карциному пищевода можно разделить на подклассы аденокарциномы и плоскоклеточной карциномы. Идеи о роли передачи сигналов Hh в карциноме пищевода основаны на корреляции экспрессии компонентов пути Hh с гистопатологией хирургических образцов — не является сильным основанием для каких-либо выводов.

Было обнаружено, что Ihh сверхэкспрессируется в клеточных линиях, полученных из образцов карциномы пищевода, по сравнению с нормальной тканью пищевода, которая не имела экспрессии [108].Экспрессия Shh , высокая в нормальной ткани пищевода, была потеряна в клеточных линиях карциномы пищевода. Использование высоких доз циклопамина для блокировки пути Hh; дозы, которые вполне могут повлиять на другие процессы, немного подавляли рост клеточных линий. В многочисленных линиях клеток плоскоклеточного рака пищевода количество транскриптов, кодирующих компоненты Hh, увеличивается по сравнению с нормальным пищеводом [109]. В модели ксенотрансплантата аденокарциномы пищевода активация генов-мишеней Hh предшествовала повторному росту опухолей после химиолучевой терапии [110].Ингибирование передачи сигналов Hh с помощью циклопамина или миРНК к Gli1 привело к значительному снижению пролиферации опухоли. Были опубликованы исследования корреляции уровней экспрессии Hh при карциноме пищевода человека с исходами. Одно исследование показало, что более 80% биопсий опухоли пищевода человека после химиотерапии имели повышенные уровни белка Shh и ядерного Gli1 [110]. В нашей собственной лаборатории мы обнаружили, что иммуногистохимическое окрашивание образцов тканей в лучшем случае затруднено. Используя комбинацию гибридизации in situ , ПЦР в реальном времени и иммуногистохимии, компоненты пути Hh были увеличены в первичных опухолях пищевода человека по сравнению с нормальной тканью пищевода [111].Окрашивание Gli1 в опухолях пищевода коррелировало с размером первичной опухоли, метастазами в лимфатические узлы и прогнозом, но доказательства далеко не окончательные [109]. В одном исследовании обнаружение ядерного белка Gli1 было независимым предиктором раннего рецидива и плохого прогноза при плоскоклеточной карциноме пищевода после предоперационной химиолучевой терапии, но будет важно провести больше контроля, чтобы гарантировать специфичность окрашивания [112].

В то время как передача сигналов Hh явно играет важную роль в развитии пищевода, все находки рака пищевода предоставляют лишь слабые и косвенные доказательства значимости передачи сигналов Hh.Дальнейшие исследования необходимо будет провести с использованием мутаций пути Hh на мышиной модели карциномы пищевода.

Развитие молочной железы и рак

Эпителиальный компонент молочной железы происходит из эктодермы, а зрелая молочная железа развивается в результате множественных взаимодействий эпителиально-стромальной ткани. Многие из этих эпителиально-стромальных взаимодействий опосредуются путём Hh и являются критическими для собственно морфогенеза протоков молочных желез (для обзора см. [115]). Экспрессия Ihh и Dhh низкая на раннем этапе развития, но повышается во время созревания протоков.Лиганды также повышаются в протоках и альвеолах во время беременности и на более поздних стадиях инволюции и ремоделирования желез. Время продукции лиганда Hh в молочных железах указывает на то, что передача сигналов Hh зависит от репродуктивного состояния [116]. Gli2 экспрессируется в стромальном компартменте на ранних стадиях развития молочных желез, но становится одновременно эпителиальным и стромальным во время лактации и беременности [117]. Ptc1 экспрессируется как в эпителиальном, так и в стромальном компартментах в зависимости от стадии развития.Детали Hh во время развития молочной железы все еще выясняются.

Избыточная передача сигналов Hh приводит к дисплазиям и гиперплазиям протоков молочных желез [117, 118]. Гетерозиготные мутации Ptc1 , которые делают возможной сверхактивацию генов-мишеней Hh, вызывают гиперплазию протоков и дисплазию [17, 118]. In vivo активация человеческого Smo под промотором вируса опухоли молочной железы мыши (MMTV) приводит к повышенной пролиферации, атипичной дифференцировке и дисплазиям протоков, отличных от вызванных гетерозиготностью Ptch2 [119]. Gli2 гомозиготные нулевые мутанты, у которых транскрипция гена-мишени снижена, имеют эпителиальную гиперплазию и протоковые разрастания [117]. У мутантов Ptc1 и Gli2 не наблюдались морфологические дефекты, когда мутантный эпителий трансплантировали в стромальный фон дикого типа, указывая тем самым, что правильная передача сигналов Hh внутри стромы важна во время развития протока [116, 120].

Наследственный и спорадический рак груди развивается из-за аномальной активации путей самообновления молочных желез.Передача сигналов Hh может быть важна для поддержания и прогрессирования рака груди. Гетерозиготные мутации PTCH были идентифицированы примерно в подгруппе рака груди человека, но их значение неясно [17]. В опухолях молочной железы человека Gli2 экспрессируется в пре-неопластических гиперпластических альвеолярных узелках, но не в запущенной карциноме молочной железы, что указывает на роль Gli2 в инициации, но не в поддержании рака молочной железы. Делеция локуса PTCH является четвертым по частоте изменением среди генов-супрессоров опухолей при раке груди: 19% случаев рака груди человека и 33% линий клеток рака груди человека [17, 121].Гены-мишени Hh, включая Ptc1 и Gli1, , повышены при многих инвазивных раках груди человека по сравнению с нормальным контролем [122]. Исследования дифференциальной экспрессии генов пути Hh показали, что мРНК Shh , Gli1 , PTCH и Smo повышены в образцах опухолей и более высокие уровни этих белков в строме по сравнению с эпителием опухоли (для обзора, см. [116]). Корреляционные исследования между высокой экспрессией целевого гена Hh, часто в строме опухоли, и раком груди, показывают, что активность пути Hh может быть важной при раке груди.

Развитие яичников и рак

На ранних сроках беременности большие примордиальные половые клетки появляются в энтодерме стенки желточного мешка примитивной задней кишки. Эти предшественники зародышевых клеток мигрируют к урогенитальному гребню и образуют недифференцированные гонады, состоящие из поверхностного эпителия, окружающего внутреннюю бластему. Бластема — это первичная мезенхимальная клеточная масса, которая у женщин в конечном итоге становится мозговым веществом яичника. В середине беременности появляются первые признаки фолликулов яичников (обзор см. В [123]).

В зрелом яичнике фолликулы производят стероиды и ооциты для овуляции. Первичный пул фолликулов яичников присутствует с рождения, и фолликулы выбираются из этого пула для дальнейшего развития при подготовке к оплодотворению (см. Обзор [123-125]). Как и в других тканях, развитие фолликула — это баланс между пролиферацией и дифференцировкой. Для развития фолликула яичника ооциты, клетки гранулезы и клетки теки должны правильно передавать сигналы другим клеткам внутри созревающего фолликула и вокруг него [124].По мере развития первичного фолликула архитектура клеток гранулезы изменяется с уплощенной на кубовидную, и клетки начинают секретировать факторы, контролирующие развитие фолликула [123, 124].

Лиганды Hh важны для развития фолликулов яичников, овуляции и репродукции. В примордиальных фолликулах не обнаруживается детектируемых уровней мРНК компонента пути Hh [126]. На стадии первичного фолликула, когда клетки гранулезы меняют морфологию, индейцы (Ihh) и Desert Hh (Dhh), секретируемые из клеток гранулезы, вызывают экспрессию целевых генов, включая Ptc1, Ptc2, Gli1 и Hip1 , в клетках теки созревающих фолликулов яичников.Клетки Тека, происходящие из мезенхимы, способны продуцировать стероиды и необходимы для развития фолликулов яичников. Russell et al. исследовали экспрессию в яичниках Ihh , Dhh и Shh во время развития мышей [126]. Экспрессия Ihh и Dhh была низкой при рождении, увеличивалась к 4-му постнатальному дню, когда начинают развиваться примордиальные фолликулы, и поддерживала повышенную экспрессию у препубертатных и взрослых мышей [126, 127]. Shh был самым высоким в яичниках в день рождения, временно снизился на 4-й постнатальный день, вернулся к более высоким уровням у мышей в препубертатном периоде, а затем снизился у взрослых.Блокирование передачи сигналов Hh клетками гранулезы повышает уровень прогестерона. Несмотря на корреляцию, это открытие предполагает, что более низкий уровень Hh может вызывать дифференцировку клеток гранулезы в лютеиновые клетки после выброса ЛГ [126, 127]. Ооциты, которые экспрессируют Ptc1 , позиционируют себя согласно сигналам Ihh и Dhh от клеток гранулезы [127] . Гомозиготная нуль-мутантная мышь Dhh не имеет фенотипа яичников, что указывает на избыточность между Ihh и Dhh или Ihh в качестве основного сигнала развития фолликула [123].Таким образом, индукция гена-мишени Hh происходит в мезенхиме яичника, а лиганды Hh (скорее всего, Ihh) из гранулозных клеток регулируют развитие фолликулов, пролиферацию гранулезных клеток и продукцию прогестерона в развивающихся и зрелых яичниках млекопитающих.

Связь между передачей сигналов Hh и карциномой яичников остается спорной. Фибромы яичников возникают при синдроме Горлина у человека, заболевании, вызванном гаплонедостаточностью гена-супрессора опухоли PTCH [122]. Транскрипция лиганда Hh и генов компонентов пути Shh, Dhh, Ptc1, Smo и Gli1 была повышена при карциноме яичников по сравнению с прилегающим поверхностным эпителием яичников [128].Экспрессия этих генов увеличивается с морфологической аномалией злокачественных клеток. Доброкачественные клетки имели самую низкую экспрессию, в то время как пограничные и злокачественные клетки имели прогрессивно более высокую экспрессию, а экспрессия генов-мишеней коррелировала с пролиферацией клеток [128]. Другие группы продемонстрировали эпигенетическую регуляцию PTCH при карциноме яичников [122]. У нас до сих пор отсутствует четкое понимание дерегуляции пути Hh как провоцирующего или вторичного события при карциноме яичников.

Развитие печени и гепатоцеллюлярная карцинома

Роль передачи сигналов Hh в развитии печени остается плохо изученной.Сигналы BMP, FGF и Hh важны для органогенеза печени, подразумевая роль передачи сигналов Hh на ранних стадиях развития печени [12]. Однако большинство клеток взрослой печени имеют низкие уровни экспрессии гена-мишени Hh. Передача сигналов Hh во взрослой печени поддерживает популяцию звездчатых клеток печени — популяцию в печени, важную для регенерации, фиброза и восстановления печени [129, 130]. Клетки, важные для регенерации и репарации, такие как звездчатые клетки печени и эпителиальные клетки-предшественники, способны продуцировать Hh и отвечать на лиганд Hh [131, 132].

Путь Hh активируется во время восстановления печени и при обеих подгруппах рака печени, гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) и холангиокарциномы. Состояния хронической репарации, которые могут приводить к ГЦК, связаны с активированными генами-мишенями Hh [12, 133]. Рак печени, в том числе ГЦК, вызванный гепатоцитами, и холангиокарционома, возникающая из желчных протоков, является четвертой ведущей причиной смерти от рака во всем мире и наиболее быстро растущим подтипом рака в США. ГЦК и холангиокарциома продуцируют компоненты пути Hh, а клетки HCC экспрессируют гены-мишени Hh. [134]. SHH экспрессируется примерно в 60% хирургических образцов HCC, а повышенная экспрессия целевого гена Hh ( PTCH и Gli1 ) встречается в> 50% опухолей по сравнению с соседней нормальной печенью [135, 136]. Синдром Горлина не связан с ГЦК, хотя было зарегистрировано несколько случаев [137]. По крайней мере, три клеточные линии HCC обнаруживают экспрессию генов-мишеней Hh. В клеточных линиях ингибирование Smo с его антагонистом циклопамином снижает экспрессию генов-мишеней Hh и приводит к апоптозу [135].Поскольку подобный проапоптотический эффект не наблюдался после введения циклопамина клеточным линиям HCC без активации Hh, эффект может специфически воздействовать на путь Hh и вовлекать активацию пути в прогрессирование HCC. Хотя передача сигналов Hh участвует в инициации и прогрессировании рака печени, точная роль передачи сигналов Hh в онкогенезе остается неясной.

Развитие легких и рак

Развитие легких начинается с отпочкования из примитивной передней кишки, за которым следует ветвление и образование бронхолегочного сегмента.Следующая фаза включает разветвление протоков на терминальные бронхиолы и формирование выстланной эпителием проводящей системы дыхательных путей, затем дополнительное разветвление бронхиол и ангиогенез в мезенхиме. Более поздние терминальные мешочки и альвеолярные фазы развития формируют взрослое легкое с полностью зрелыми альвеолами (см. Обзор [63, 138]). В зрелом легком респираторный эпителий покрывает трахею, бронхи, бронхиолы и дистальные альвеолярные единицы. В легких присутствует множество типов клеток, включая базальные клетки, альвеолярные клетки и нейроэндокринные клетки.

Во время развития все три лиганда Hh контролируют формирование паттерна легочных дыхательных путей от бронхов до альвеолярных мешочков [139]. В псевдогландулярной фазе развития легких Shh является пространственным сигналом для формирования паттерна бронхиол. Shh продуцируется эпителием на дальних концах бронхиол и воспринимается окружающей мезенхимой [140]. Гены Gli экспрессируются в мезодерме, окружающей бронхи и трахею [140-143]. Нарушение генов Gli3 или Shh вызывает аномалии морфологии легких [144].

Восстановление респираторного эпителия и рак легких были связаны с повышенной активацией генов-мишеней пути Hh. Зрелый респираторный эпителий регенерируется очень медленно, если он не поврежден токсинами или курением [139, 144]. Когда происходит повреждение, оно приводит к репарации, пролиферации и частичному восстановлению клеточных популяций, которые регенерируют респираторный эпителий [145]. Табакокурение вводит токсичные мутагены в легкие и является причиной более 80% рака легких — чрезвычайно распространенного злокачественного новообразования с очень плохим прогнозом [139].Поскольку повреждение легких и последующий процесс восстановления приводят к увеличению популяции предшественников, вполне вероятно, что процессы восстановления, вызванные повреждением, связанным с курением, в сочетании с мутагенными эффектами курения, приводят к предрасположенности к раку легких [139]. Повреждение легких вызывает повышение мРНК Shh , Gli , и Ptc [139, 146, 147].

Первичный рак легких классифицируется как мелкоклеточный (SCLC) или немелкоклеточный (NSCLC). SCLC и NSCLC были связаны с активированными генами-мишенями Hh [148].Оба рака легких обычно диагностируются на поздних стадиях заболевания, что подчеркивает важность понимания инициации опухоли и разработки эффективных терапевтических вариантов [148]. Примерно 80% случаев первичного рака легких — это НМРЛ. В недавнем скрининге антагонистов Hh с 60 линиями клеток рака легких человека было обнаружено, что подмножество клеточных линий NSCLC сверхэкспрессирует гены-мишени Hh и Hh [148]. Некоторые группы сообщили, что клеточные линии NSCLC экспрессируют Hh, а также ключевые гены-мишени Hh, что согласуется с конститутивной активностью и / или активацией Hh посредством аутокринного механизма [144, 147, 148].SCLC тесно связан с курением и составляет примерно 20% карцином легких. Некоторые типы SCLC имеют морфологию, напоминающую Hh-регулируемую фазу эпителиальной дифференцировки во время развития дыхательных путей. Регулируемые Hh гены активны в подмножестве клеточных линий SCLC человека. В этих линиях ингибирование Smo с помощью циклопамина подавляет рост in vitro и в моделях ксенотрансплантатов [67]. Другие не выявили корреляции между предполагаемым опосредованным антагонистом Hh ингибированием роста и экспрессией целевого гена пути Hh в клеточных линиях SCLC и NSCLC человека [67].Несмотря на неясную роль Hh в развитии рака легких, в настоящее время проводятся клинические испытания с использованием ингибитора Hh GDC-0449 [149]

Выводы

Точно так же, как биология развития была объединена почти универсальными молекулами, генами, и сигнальных путей, биология рака была усовершенствована путем распознавания тематических изменений, которые придают опухолевым клеткам свойства, необходимые для роста. Передача сигналов Hh достаточна для запуска рака в клетках, где передачи сигналов Hh в норме достаточно для запуска роста, предположительно потому, что зрелые клетки уже обладают необходимыми дополнительными активностями генов — а гены отключены, которые должны быть выключены.Рак категории 1 возникает в тканях, где Hh обычно регулирует деление клеток, таких как мозжечок и кожа. При раке категории 2 мутаций в пути Hh недостаточно для туморогенеза. Может быть несколько причин: в этом типе клеток гены-мишени Hh могут не включать гены, участвующие в делении клеток, или могут быть активны другие гены, которые блокируют митогенез с помощью Hh, или критические кофакторы, необходимые для взаимодействия с генами-мишенями Hh для стимуляции роста. может быть невыраженным, неактивным или недоступным.

Несмотря на неспособность Hh запускать онкогенез в клетках, являющихся источником опухолей Категории 2, передача сигналов Hh все еще может усугубить рак. В недавнем исследовании опухолей поджелудочной железы, толстой кишки, головного мозга и молочной железы использовалось полногеномное секвенирование, чтобы выяснить, какие генетические изменения действительно наблюдаются в опухолях [150]. При опухолях поджелудочной железы результаты показали, что могут быть затронуты десятки путей или процессов. Некоторые из них обладают такими свойствами, как инвазивность и гомофильная клеточная адгезия; другие представляют собой активацию путей, включая Wnt, Notch, TGFβ, JNK и Hh.Предположительно, активность каждого из этих путей наделяет клетки полезными свойствами в отношении их роста и выживания, что является наихудшим видом «эволюции» для пораженного пациента.

Будет важно и увлекательно узнать, как именно гены-мишени Hh добавляют к злокачественным свойствам трансформированных клеток. Будут ли мишени общими для всех клеток, в которых активируется передача сигналов Hh, или только для определенных тканей? Какие свойства нормальных клеток находятся под контролем передачи сигналов Hh и как эта регуляция вносит вклад в события во время туморогенеза? Мы можем рассчитывать на важную информацию о том, какие гены-мишени важны для вклада передачи сигналов Hh в каждый из различных типов рака.Мы также можем ожидать узнать, как конкретные мишени Hh наделяют нормальные клетки важными свойствами, такими как миграция, поверхностные свойства или выработка специализированных белков. Биология рака, скорее всего, будет информативной о том, какие гены-мишени лежат в основе каких свойств клетки. Понимание детального молекулярного механизма передачи сигналов Hh у млекопитающих приведет к разработке новых методов лечения этих летальных видов рака.

Latham & Watkins LLP — Глобальный справочник

Брэдли А.Хайд — сотрудник офиса Latham & Watkins в округе Ориндж, специализирующийся в первую очередь на судебных процессах по интеллектуальной собственности.

Г-н Хайд представлял как истцов, так и ответчиков в сложных делах с участием нескольких ответчиков и нескольких патентов, а также рассматривал иски, находящиеся на рассмотрении в федеральных окружных судах, Федеральном округе, Девятом округе, Суде по патентным испытаниям и апелляциям и Комиссии по международной торговле. .

Г-н Хайд имеет опыт работы на всех стадиях судебных разбирательств, в том числе:

  • Предварительное расследование нарушений и недействительности
  • Управление обнаружением
  • Строительство претензии
  • Составление досудебных заявлений и обоснование досудебных и доказательственных ходатайств
  • Участие в исследованиях присяжных и инсценировках
  • Подготовка свидетелей
  • Факты и заключения экспертов
  • Подготовка экспертных заключений
  • Сопровождение составления записок по судебным и апелляционным делам

г.Хайд имеет опыт работы с различными технологиями, в том числе:

  • Приборы кардиологического мониторинга
  • Антенны и антенные сети
  • Автоматизированные кассовые системы
  • Медиа-контент, потоковая передача и интерактивные программы передач
  • Мобильные платежные приложения
  • Светодиоды
  • Оптика
  • Компьютерные сети и зеркалирование данных
  • Алгоритмы перевода веб-сайтов
  • Протоколы доступа к базе данных
  • Электронные сигареты
  • Системы зарядки аккумуляторов
  • Гидравлический разрыв

До прихода в Latham г-н.Хайд работал инженером-электриком и физиком, занимаясь обработкой сигналов, включая алгоритмы обнаружения цели и распознавания. Он также служил офицером связи в армии при поддержке операции «Несокрушимая свобода» в Афганистане.

Заметный опыт мистера Хайда включает:

  • Представление интересов крупного поставщика кабельных и интернет-услуг в Комиссии по международной торговле в деле о трех патентах, касающихся интерактивных руководств по программам и потоковых сервисов.После недельного судебного разбирательства судья по административным делам обнаружил, что два патента не были нарушены, а третий патент не нарушен в связи с изменением конструкции, что стало полной победой нашего клиента.
  • Представительство крупного производителя светодиодных устройств в случае двух патентов на оптические линзы. После шестидневного судебного разбирательства жюри сочло оба патента действительными, нарушение было спровоцированным, и такое нарушение было умышленным. Жюри присудило истребуемую компенсацию в полном размере.
  • Представительство оператора сотовой связи в Восточном округе Техаса.После обоснования благоприятного иска и досудебных ходатайств в Limine, дело удалось разрешить в части компенсации ущерба, которую требовал истец.
  • Представление интересов производителя медицинского оборудования в Восточном округе Мичигана и выигрыш в разрешении на рассмотрение в связи с находящимися на рассмотрении петициями для Inter Partes Review.
  • Представительство фирмы, занимающейся разработкой программного обеспечения для доступа к базам данных, в Восточном округе Техаса, признающей недействительной патент истца из-за отсутствия патентоспособного объекта.
  • Защита арбитражного спора с участием двух крупных компаний по гидроразрыву пласта.
  • Обжалование в девятом судебном округе с целью отмены неправомерного обоснованного определения страха для клиента pro bono. После устных аргументов Девятый округ вынес решение в пользу нашего клиента и вернул дело судье по иммиграционным делам для повторного рассмотрения.

Уведомление о соблюдении конфиденциальности — дантист в Цинциннати, Огайо

ПОКОЛЕНИЕ УЛЫБКИ

СОВМЕСТНОЕ УВЕДОМЛЕНИЕ О ПРАКТИКЕ КОНФИДЕНЦИАЛЬНОСТИ И УВЕДОМЛЕНИЕ ОБ ОРГАНИЗОВАННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ

В ЭТОМ УВЕДОМЛЕНИИ ОПИСЫВАЕТСЯ, КАК МОЖНО ИСПОЛЬЗОВАТЬ И РАСКРЫТЬ МЕДИЦИНСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ, И КАК ВЫ МОЖЕТЕ ПОЛУЧИТЬ ДОСТУП К ЭТОЙ ИНФОРМАЦИИ. ПОЖАЛУЙСТА, ВНИМАТЕЛЬНО ИЗУЧИТЕ ЕГО. ЕСЛИ У ВАС ЕСТЬ ВОПРОСЫ ОБ ЭТОМ УВЕДОМЛЕНИИ, ОБРАЩАЙТЕСЬ К НАШЕМУ «ОФИЦУРА КОНФИДЕНЦИАЛЬНОСТИ» ПО ТЕЛЕФОНУ 714-845-8605.

По закону мы обязаны сохранять конфиденциальность защищенной медицинской информации и предоставлять вам настоящее Уведомление о наших юридических обязанностях и методах обеспечения конфиденциальности в отношении защищенной медицинской информации. «Защищенная медицинская информация» — это информация о вас, в том числе демографическая информация, которая может идентифицировать вас и относящаяся к вашему прошлому, настоящему или будущему физическому или психическому здоровью или состоянию и соответствующим медицинским услугам или оплате медицинских услуг.

Это Уведомление было опубликовано и вступило в силу 1 апреля 2020 года. Мы обязаны соблюдать условия настоящего Уведомления, которые действуют в настоящее время. Мы можем изменить условия этого Уведомления в любое время. Новое Уведомление будет действовать для всей защищенной медицинской информации, которую мы храним в то время. Вы можете получить копию любого пересмотренного Уведомления, зайдя на наш веб-сайт, позвонив в наш Контактный центр по вопросам конфиденциальности и попросив переслать вам исправленную копию по почте или запросив ее во время вашей следующей встречи.

Организация организованного медицинского обслуживания: Pacific Dental Services, LLC («PDS») предоставляет услуги по поддержке бизнеса ряду организаций, занимающихся стоматологической практикой («Dental Entities»). Все стоматологические организации включены в веб-сайт Smile Generation, поддерживаемый PDS, а адреса стоматологических кабинетов, которыми управляют стоматологические организации, перечислены по следующему URL-адресу: http://www.smilegeneration.com/SiteMap.aspx, с обновлением от время от времени. PDS, ее дочерние компании и стоматологические организации являются участниками Организованного медицинского обслуживания в целях соблюдения федеральных требований к конфиденциальности и, соответственно, они могут делиться информацией о вас друг с другом в целях лечения, оплаты и операций, как описано в данном Уведомлении.В данном Уведомлении слова «мы», «наш» и «нас» в совокупности относятся к PDS, ее дочерним компаниям и стоматологическим организациям. Это Уведомление относится ко всем стоматологическим организациям, которые предоставляют вам медицинские услуги.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ И РАСКРЫТИЕ ЗАЩИЩЕННОЙ ИНФОРМАЦИИ О ЗДОРОВЬЕ БЕЗ ВАШЕГО РАЗРЕШЕНИЯ

Для связи с вами: Мы можем использовать вашу защищенную медицинскую информацию, чтобы связываться с вами, чтобы напомнить вам о встречах, сообщить вам о вариантах лечения или сообщить вам о других льготах и ​​услугах, связанных со здоровьем.

Лечение: Мы можем использовать и раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию для предоставления, координации или управления вашим медицинским обслуживанием и любыми сопутствующими услугами. Это включает в себя координацию вашего медицинского обслуживания с третьей стороной, консультации с другим поставщиком медицинских услуг или направление вас к другому поставщику медицинских услуг. Например, вашему стоматологу может потребоваться знать, есть ли у вас другие проблемы со здоровьем, которые могут осложнить ваше лечение, и поэтому он может запросить вашу медицинскую карту у другого поставщика медицинских услуг, который лечил вас.Мы также можем передавать вашу медицинскую информацию другим поставщикам услуг, не входящим в Организованное медицинское обслуживание, описанное в данном документе. Раскрытие вашей медицинской информации другим лицам, не входящим в Организованное соглашение о медицинском обслуживании, может осуществляться в электронном виде посредством обмена медицинской информацией, такого как Care Everywhere, что позволяет поставщикам, участвующим в вашем лечении, получить доступ к некоторой вашей медицинской информации для координации услуг и лечения для вас. .

Платеж: Мы можем использовать и раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию для получения или обеспечения оплаты ваших стоматологических услуг.Это может включать обмен информацией с физическим или юридическим лицом, ответственным за выплату, например, с вашей медицинской страховой компанией. Ваша страховая компания или план медицинского страхования могут нуждаться в вашей информации для таких действий, как определение права на страховое покрытие или покрытие страховых выплат и рассмотрение предоставленных вам услуг. Например, мы можем предоставить вашей страховой компании информацию о стоматологической операции, чтобы ваша страховка оплатила лечение.

Операции: Мы можем использовать или раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию для наших медицинских операций, например, для поддержки нашей коммерческой деятельности и обеспечения качественной стоматологической помощи.Некоторые из этих мероприятий включают в себя оценку качества, коллегиальную оценку или проверку сотрудников, обучение специалистов в области здравоохранения, лицензирование и аккредитацию, агрегирование данных, деятельность, связанную с соблюдением требований или аудита, а также бизнес-планирование и развитие. Например, мы можем использовать вашу информацию для оценки работы наших стоматологов и персонала по оказанию вам медицинской помощи. Мы также можем раскрыть вашу защищенную медицинскую информацию другому поставщику услуг, плану медицинского обслуживания или информационному центру здравоохранения, который имеет или имел отношения с вами в отношении определенных операций в области здравоохранения.

Business Associates: Мы можем раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию третьим сторонам, которые предоставляют услуги, такие как выставление счетов или юридические услуги. У нас есть письменные контракты с третьими сторонами, требующие от них защиты конфиденциальности вашей защищенной медицинской информации.

Альтернативы лечения и продукты и услуги, связанные со здоровьем: Мы можем использовать или раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию, чтобы предоставить вам информацию об определенных продуктах или услугах, в том числе для описания нашего участия в сети стоматологов или сети планов медицинского страхования, продуктов или услуги, которые мы предоставляем или включаем в план льгот, а также альтернативные методы лечения, терапию, стоматологов или учреждения медицинского обслуживания.

Семья и друзья: Мы можем раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию лицам, таким как семья и друзья, которые участвуют в вашем лечении или помогают оплачивать ваше лечение. Мы можем сделать это, если вы сообщите нам, что мы можем это сделать, или если вы знаете, что мы делимся вашей информацией с этими людьми, и вы не возражаете. Если вы недоступны или не можете сообщить нам о своих предпочтениях, мы также можем раскрыть вашу информацию, если, исходя из нашего профессионального суждения, мы считаем, что раскрытие информации отвечает вашим интересам, и вы не будете возражать.Например, мы можем предположить, что вы согласны раскрыть свою информацию своему супругу, если он (а) идет с вами в комнату для осмотра или разрешает супругу забрать рецепты, стоматологические принадлежности и рентгеновские снимки.

Если вы несовершеннолетний, вы также можете иметь право заблокировать доступ родителей к вашей медицинской информации при определенных обстоятельствах, если это разрешено законодательством штата. Вы можете связаться со своим стоматологом или нашим сотрудником по вопросам конфиденциальности по телефону, указанному в верхней части этого Уведомления.

ДРУГОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ И РАСКРЫТИЕ ЗАЩИЩЕННОЙ ИНФОРМАЦИИ О ЗДОРОВЬЕ БЕЗ РАЗРЕШЕНИЯ

Мы можем использовать или раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию без вашего разрешения при определенных обстоятельствах, например, когда это требуется по закону или в целях общественного здравоохранения и безопасности.Мы будем соблюдать правовые требования и ограничения, применимые к этим обстоятельствам.

В соответствии с требованиями закона: Мы можем использовать или раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию, когда и в соответствии с требованиями федерального, государственного или местного законодательства.

Деятельность в области общественного здравоохранения: Мы можем раскрыть вашу защищенную медицинскую информацию органам общественного здравоохранения для таких мероприятий, как профилактика заболеваний, травм или инвалидности или борьба с ними; реагировать или сообщать о предполагаемых злоупотреблениях или пренебрежении, неслучайных физических травмах, реакциях на лекарства или проблемах с продуктами; и соблюдать правила отзыва лекарств или продуктов.

Деятельность по надзору за здоровьем: Мы можем раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию органам надзора за здравоохранением, таким как государственные учреждения, которые контролируют систему здравоохранения, государственные программы или соблюдение законов о гражданских правах, для надзорной деятельности, такой как аудиты, расследования. , проверки и лицензирование.

Судебные иски и споры: Мы можем использовать или раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию в ответ на судебное или административное постановление в рамках административного или судебного разбирательства, или в ответ на повестку в суд, запрос о раскрытии информации или другой судебный процесс.

Правоохранительные органы: Мы можем использовать или раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию в правоохранительных целях, чтобы реагировать на судебные процессы, идентифицировать или находить подозреваемого, предоставлять информацию о жертвах преступлений, сообщать о преступлениях, происходящих в наших помещениях, и сообщать о предполагаемых преступлениях в условиях неотложной медицинской помощи.

Коронеры, медицинские эксперты и распорядители похорон: Мы можем раскрыть вашу защищенную медицинскую информацию коронеру или судебно-медицинскому эксперту, чтобы идентифицировать умершего человека или определить причину смерти или для других законных действий, или распорядителю похорон, как необходимо, чтобы позволить ему / ей осуществлять свою деятельность.

Донорство органов и тканей: Если вы являетесь донором органов или тканей, мы можем раскрыть вашу защищенную медицинскую информацию организациям, которые занимаются закупкой органов или донорством или трансплантацией органов, глаз или тканей.

Research: Мы можем использовать и раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию при подготовке к исследованиям или исследованиям, если и в соответствии с одобрением институционального наблюдательного совета или совета по конфиденциальности.

Серьезная угроза здоровью или безопасности; Помощь при стихийных бедствиях: Мы можем раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию соответствующим лицам или организациям, когда и по мере необходимости, чтобы предотвратить серьезную угрозу здоровью и безопасности человека (включая вас) или общества.Мы также можем раскрыть вашу защищенную медицинскую информацию, чтобы идентифицировать, найти или уведомить членов вашей семьи или лиц, ответственных за вас во время стихийного бедствия.

Военнослужащие и ветераны: Мы можем раскрыть вашу защищенную медицинскую информацию по требованию военного командования или другого государственного органа, если вы являетесь военнослужащим.

Национальная безопасность; Разведывательная деятельность; Служба защиты: Мы можем раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию федеральным должностным лицам в целях разведки, контрразведки и другой деятельности в области национальной безопасности, разрешенной законом, включая деятельность, связанную с защитой президента, других уполномоченных лиц или глав иностранных государств или связанную с проведение специальных расследований.

Компенсация работникам: Мы можем раскрыть вашу защищенную медицинскую информацию для выплаты компенсаций работникам или аналогичных программ травм, связанных с работой, в пределах, разрешенных или требуемых законом.

Заключенные: Мы можем раскрыть вашу защищенную медицинскую информацию исправительному учреждению (если вы являетесь заключенным) или сотруднику правоохранительных органов (если вы находитесь под стражей этого должностного лица) по мере необходимости (i) для того, чтобы учреждение предоставило вам с заботой о здоровье; (ii) для защиты вашего здоровья и безопасности или здоровья других лиц; или (iii) для охраны и безопасности исправительного учреждения.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ И РАСКРЫТИЕ ЗАЩИЩЕННОЙ ИНФОРМАЦИИ О ЗДОРОВЬЕ С ВАШЕГО РАЗРЕШЕНИЯ

Любое использование и раскрытие вашей защищенной медицинской информации, не предусмотренное настоящим Уведомлением, будет осуществляться только с вашего письменного разрешения. Например, мы не будем продавать вашу защищенную медицинскую информацию без вашего письменного разрешения. Федеральные законы и законы штата могут предусматривать дополнительную защиту или дополнительно ограничивать то, как мы можем использовать или раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию. Мы будем соблюдать эти законы и, при необходимости, запрашивать ваше разрешение на использование или раскрытие вашей защищенной медицинской информации.Примеры защищенной медицинской информации, которая может быть предметом особой защиты, включают психотерапевтические заметки, генетическую информацию, информацию о психическом здоровье, результаты или информацию тестов на ВИЧ / СПИД, информацию о репродуктивном здоровье, информацию о передаваемых половым путем или других инфекционных заболеваниях, а также информацию о расстройствах, связанных с употреблением алкоголя или психоактивных веществ. .

Вы можете отозвать любое разрешение в любое время, уведомив в письменной форме наше Контактное лицо по вопросам конфиденциальности. Если вы отзовете свое разрешение, мы больше не будем использовать или раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию в соответствии с разрешением, за исключением тех случаев, когда мы уже полагались на разрешение.

ВАШИ ПРАВА В ОТНОШЕНИИ ЗАЩИЩЕННОЙ ИНФОРМАЦИИ О ЗДОРОВЬЕ

У вас есть следующие права в отношении вашей защищенной медицинской информации. Вы можете воспользоваться этими правами, отправив письменный запрос нашему Контактному лицу по вопросам конфиденциальности. Пожалуйста, свяжитесь с нашим контактным лицом по вопросам конфиденциальности, если у вас возникнут какие-либо вопросы об этих правах.

Право на проверку и копирование. Вы можете проверить и получить копию вашей защищенной медицинской информации, хранящейся в вашей стоматологической карте, включая медицинские и платежные записи, а также любые другие записи, которые мы используем для принятия решений в отношении вас.Мы можем взимать с вас плату для покрытия расходов на копирование, пересылку по почте и сопутствующие материалы.

Мы можем отказать вам в проверке или копировании определенных записей, таких как информация, собранная для юридических действий и разбирательств. Если мы отклоним ваш запрос, вы можете иметь право на пересмотр этого решения.

Право требовать ограничения. Вы можете потребовать, чтобы мы не использовали или не раскрывали какую-либо часть вашей защищенной медицинской информации для определенных целей, связанных с лечением, оплатой или медицинскими операциями.Вы также можете потребовать, чтобы любая часть вашей защищенной медицинской информации не разглашалась определенным членам семьи или друзьям, которые могут быть вовлечены в ваше лечение.

Мы не обязаны соглашаться с ограничением, которое вы можете запросить, за исключением случаев, когда вы запрашиваете ограничение раскрытия вашей защищенной медицинской информации плану медицинского страхования для целей оплаты или медицинских операций, а защищенная медицинская информация относится только к здоровью. предмет ухода или услуга, за которую вы заплатили полностью, а не через страховку.Если мы согласимся с запрошенным ограничением, мы все равно можем использовать или раскрывать вашу защищенную медицинскую информацию по мере необходимости для оказания неотложной помощи.

Право требовать конфиденциальной связи. Вы можете запросить, чтобы мы связались с вами другими способами или в другом месте. Например, вы можете попросить, чтобы мы связались с вами по вашему рабочему номеру телефона, а не по домашнему телефону. Мы удовлетворим разумные запросы и не будем требовать объяснения запроса, но мы можем потребовать от вас предоставить дополнительную информацию, чтобы мы могли связаться с вами и организовать выставление счетов и оплату.

Право на внесение поправок. Вы можете запросить изменение вашей защищенной медицинской информации, чтобы исправить ошибку или упущение. В некоторых случаях мы можем отклонить ваш запрос на внесение поправок. Если мы отклоним ваш запрос о внесении поправок, вы имеете право подать нам заявление о несогласии. Мы можем подготовить опровержение вашего заявления и, если мы это сделаем, предоставим вам копию любого такого опровержения.

Право на раскрытие информации. Вы можете запросить отчет об определенных случаях раскрытия вашей защищенной медицинской информации в течение периода до шести лет до вашего запроса. Этот учет не включает раскрытие информации, сделанное вам или с вашего разрешения; для лечения, оплаты или медицинских операций; членам семьи или друзьям, участвующим в вашей заботе или в целях уведомления; и некоторые другие раскрытия информации. Право на получение этой информации подлежит определенным исключениям, ограничениям и ограничениям.

Уведомление о праве на нарушение. Если мы или один из наших поставщиков услуг ненадлежащим образом использует или раскрывает вашу защищенную медицинскую информацию способом, который ставит под угрозу конфиденциальность или безопасность этой информации («нарушение»), мы уведомим вас в соответствии с требованиями закона.

Право на получение бумажной копии данного уведомления. Вы можете получить бумажную копию этого Уведомления по запросу, даже если вы согласились принять это Уведомление в электронном виде.

ВОПРОСЫ ИЛИ ЖАЛОБЫ

Мы серьезно относимся к своим обязательствам по защите вашей конфиденциальности.Если у вас есть какие-либо вопросы по поводу этого Уведомления, свяжитесь с нашим Контактным лицом по вопросам конфиденциальности. Если вы считаете, что ваши права на конфиденциальность были нарушены, вы можете подать нам жалобу через Контактное лицо по вопросам конфиденциальности по номеру, указанному в верхней части этой формы, или у секретаря Министерства здравоохранения и социальных служб США. Вы не будете наказаны за подачу жалобы.

101937552.1 0031429-00001

2021-22 План открытия

Временный доход, доступный лицам, потерявшим работу не по своей вине.Дополнительные преимущества доступны из-за COVID-19. Узнать, как подать заявку →

NYC Small Business Services помогает жителям Нью-Йорка бесплатно подготовиться к работе и найти работу во всех пяти районах города. Подать заявку на доступ к услугам →

Предоставляет экономическую поддержку американцам, которые не имеют работы из-за COVID-19, но не имеют права на традиционное страхование по безработице. Узнать, как подать заявку →

Программа продления льгот по квартплате COVID предоставит семьям, имеющим на это право, единовременную субсидию на аренду, которая будет отправлена ​​непосредственно домовладельцу.Кандидатам не нужно будет возвращать эту помощь. Применить →

Простительная ссуда, которая является прямым стимулом для малых предприятий сохранять работников на заработной плате. Некоммерческие организации также имеют право на участие. (Примечание: SBA прощает ссуды, если все сотрудники остаются на заработной плате в течение восьми недель, а деньги используются для выплаты заработной платы, арендной платы, процентов по ипотеке или коммунальных услуг). Узнайте, как подать заявку →

Авансовый платеж, обеспечивающий экономическую поддержку, чтобы помочь малому бизнесу преодолеть потерю доходов в результате COVID-19.Узнать, как подать заявку →

Кредит для малых предприятий, которые в настоящее время имеют отношения с кредитором SBA Express, чтобы быстро получить до 25 000 долларов США. Узнать, как подать заявку →

SBA выплатит 6 месяцев основной суммы, процентов и связанных сборов по уже существующим займам и займам, выданным до 27 сентября 2020 года. Узнайте, как получить помощь →

Предоставляет гранты для быстрой помощи в кризисных ситуациях некоммерческим организациям, которые работают с сообществами, непропорционально затронутыми коронавирусом Подать заявку на грант →

Грант для сообщества Бронкса из средств, выделенных для малого бизнеса.Узнать, как подать заявку →

Предоставляет ссуды малому бизнесу, некоммерческим организациям и мелким арендодателям, которые не получали ссуды по программе защиты заработной платы SBA или ссуды на случай стихийного бедствия на случай причинения вреда здоровью. Узнать, как подать заявку →

Предоставляет бесплатные бизнес-консультации, обучение и бизнес-исследования для владельцев малого бизнеса и предпринимателей. Узнать, как подать заявку →

Hyde Park, Austin TX Guide

Гайд-парк — это очаровательный, тихий район в центре города , расположенный в нескольких минутах от UT Austin и Downtown .Студенты и местные жители считают одним из самых привлекательных районов города , которые можно назвать своим домом. В Гайд-парке царит непринужденная атмосфера, красивые тенистые проспекты, ближайший к UT полноразмерный продуктовый магазин, множество потрясающих местных предприятий и просторная парковка. Квартиры и кондоминиумы разбросаны по территории, но Гайд-парк , в основном состоит из домов и дуплексов . Он имеет хорошие возможности общественного транспорта, а также удобен для велосипедистов и пешеходов.

Занесенный в Национальный исторический реестр, Гайд-парк был построен в 1890-х годах как первый пригород Остина.Этот типичный район Старого Остина имеет богатую историю, и в конце 1800-х годов здесь даже проходила Ярмарка штата Техас, пока ярмарка не была перенесена в Даллас. Прекрасная архитектура начала 20 века в Гайд-парке хорошо сохранилась, отчасти благодаря Ассоциации соседства Гайд-парка.

Многочисленные автобусы Capital Metro могут доставить вас из Гайд-парка в UT и обратно: маршруты 1, 3, 5, 7, 10, 19, 653 Red River UT Shuttle, 656 Intramural Fields UT Shuttle, 681 Intramural Fields / Far West UT Shuttle, 801, 803 и 990 (щелкните здесь, чтобы узнать о маршрутах автобусов UT). Маршруты MetroRapid 801 и 803 (которые проходят по улице Гуадалупе и Ламар в Гайд-парке соответственно) обеспечивают самые быстрые поездки до кампуса (вместе с бесплатным Wi-Fi на борту) , и они также останавливаются на улице Дин Китон. как UT West Mall. Если вы живете недалеко от Гуадалупе, вы также можете вернуться домой из UT (или центра города) поздно, воспользовавшись автобусом № 481 Night Owl (последнее время отправления из центра и кампуса — немного позже 3:00 утра каждую ночь). Однако район настолько близок к UT, что многие студенты предпочитают ездить на велосипеде до класса .В зависимости от того, где вы живете в районе, поездка на велосипеде до UT занимает от 3 до 12 минут. Это приятный постепенный спуск к кампусу , а самые удобные для велосипедистов улицы, ведущие к UT, — это Спидвей, Дюваль и Ред-Ривер (велосипедные карты доступны здесь). Студенты обычно не ходят пешком в кампус из Гайд-парка, если они не живут около 38-й улицы (в этом случае это 15-20 минут ходьбы). Международный аэропорт Остина Бергстрома находится в шести милях к юго-востоку от Гайд-парка, и до него можно добраться по шоссе 350.

Гайд-парк наиболее популярен среди студентов UT, преподавателей, молодых специалистов и семей. Здесь проживают студенты, как правило, аспиранты или старшеклассники, которые ценят удобство, тишину и спокойствие. Район особенно удобен для студентов, которые проводят занятия в северной части кампуса (например, коммуникации, инженерия, право, связи с общественностью, психология и изящные искусства) . Жители Гайд-парка известны своей заботой о своем здоровье и экологией.Прогулка или бег по окрестностям, часто с собакой, — любимое времяпрепровождение людей, живущих здесь.

Самый большой строительный бум в районе произошел между 1924 и 1935 годами, поэтому большинство домов имеют исторический шарм, а некоторые являются историческими достопримечательностями. Многие домовладельцы отремонтировали свои дома, поэтому есть возможность сдать их в аренду, чтобы они выглядели более современно. Есть также небольшой фонд новых построек, построенных в соответствии с директивами исторического района Гайд-парка.Большинство квартир в Гайд-парке были либо построены в 1960–1970-х годах, либо построены с 2000 года. Как арендатор здесь вы подписываете договор аренды и обычно оплачиваете все коммунальные услуги (хотя есть некоторые заметные исключения из этого правила коммунальных услуг). Подавляющее большинство объектов недвижимости в Гайд-парке требуют аренды на 12 месяцев. При аренде на 6 месяцев или семестр у вас будет лучший выбор в районах немного дальше от UT, таких как Фар-Уэст, Кэмерон-роуд, Риверсайд, Северо-Центральный Остин и Южно-Центральный Остин.Квартиры в Мюллере также можно арендовать на 6 месяцев. Если вы предпочитаете район, в котором есть все новые дома и квартиры, не жертвуя при этом близостью к UT Austin, обратите внимание на Мюллера.

В некоторых отелях в Гайд-парке предусмотрена доплата за двухместное размещение в размере от 50 до 100 долларов в месяц для двух соседей по комнате в одной спальне. Этот тип доплаты становится все реже по мере удаления от кампуса (например, эта дополнительная плата очень редко встречается на Дальнем Западе).

Парковка для резидентов в Гайд-парке бесплатна, а парковка для посетителей обычно проста, потому что ни одна из улиц в этом районе не требует разрешения (с другой стороны, для многих улиц Северного кампуса требуется разрешение на парковку).

В Гайд-парке есть лучшие и самые удобные варианты продуктового шоппинга в любом районе рядом с UT Austin . Большинство студентов UT покупают продукты в торговом центре Hancock, H-E-B , который расположен на восточной стороне квартала на Ред-Ривер и 41-й улице (маршруты 10, 37, 320, 338 и 653). Этот восточный участок, ограниченный улицами Дюваль, 45-й, I-35 и 32-й улицей, известен под общим названием «Хэнкок». В западной части квартала находится продуктовый магазин натуральных и изысканных продуктов H-E-B — Central Market (маршруты 338 и 803).Центральный рынок — это рай для гурманов, здесь также есть кафе, патио, где иногда играет живая музыка, и уроки кулинарии. Есть также несколько небольших продуктовых магазинов в Гайд-парке — Fresh Plus в Дювале и 43-м (Маршрут 7), Natural Grocers на Гваделупе и 39-й улице (Маршруты 1, 801 и 990), а также на Avenue B Grocery & Market (построенном в 1909 году). , это старейший постоянно действующий продуктовый магазин Остина) на авеню B и 44-й (маршруты 5, 338 и 656). Жители Гайд-парка также любят покупать продукты и продукты на фермерском рынке Triangle Farmers ’Market, который находится на 46-й улице между Гуадалупе и Ламаром (маршруты 1, 5, 338, 656, 681, 801, 803 и 990).Рынок открыт по средам круглый год с 15:00. до 19:00, и вы можете наслаждаться еженедельными музыкантами, которые играют у оркестра, пока вы ходите по магазинам.

Заинтересованы в выращивании собственных органических продуктов питания? Жильцам квартир с зелеными пальцами повезло благодаря общественному саду Гайд-парка , который открыт для всех. За 40 долларов в год вы можете иметь свой собственный садовый участок размером 4 на 8 футов. Sunshine Community Gardens, самый большой общественный сад в Остине, также находится недалеко от Гайд-парка, к западу от Треугольника.

Если вы хотите поесть вне дома, не нужно далеко ходить, так как в Гайд-парке есть несколько выдающихся ресторанов . В Omelettry есть легендарные имбирные блины и старомодная атмосфера, которой жители Остина наслаждаются с 1978 года. Для техас-мексиканцев вы захотите попробовать Maudie’s Triangle (одни из лучших кесо и энчилада в городе), Freebirds World Burrito (веселая атмосфера и, возможно, лучшая еда, чем Chipotle) ​​и Tacodeli на Ламаре (вкусные тако на завтрак). Что касается бутербродов, то их сложно превзойти те, что подаются в New World Deli (попробуйте Sloppy Joe «Джерси») и Jason’s Deli (добавьте к трапезе бесплатное мороженое).Если вам нравится гамбургер, то легендарный бургер In-N-Out находится на бульваре Аэропорта и 46-й улице. Вкусные блюда также можно заказать в гриль-баре Hyde Park (который был назван журналом People «15 лучшим картофелем фри в Америке») и на итальянском рынке Mandola’s (их спагетти карбонара и джелато просто великолепны). Чтобы удовлетворить ваши пристрастия к сладкому, посетите пекарню Quack’s 43rd Street (одна из лучших пекарен в Остине; они поставляют выпечку в такие знаковые места, как Whole Foods Market и Mozart’s Coffee Roasters), Yogurt Planet (добавьте свежие фрукты в их тесто для торта для блаженства. угощение) и Sweet Ritual (невероятное веганское мороженое).Вегетарианские блюда подойдут в Mother’s Cafe & Garden (один из первых полностью вегетарианских ресторанов в Остине; их заправка из тамари с кешью и энчилады из артишоков неподвластна времени) и Maoz Vegetarian (салат-бар и картофель фри из сладкого картофеля очень популярны).

Гайд-парк также имеет несколько стоящих кафе и баров . Лучшие кафе в округе включают Flightpath (отличные бариста; это место гордится своей тишиной, что делает его идеальным местом для учебы), Coffee Bean & Tea Leaf (здесь есть проездной, который всегда популярен по утрам) и Dolce Vita Gelato & Espresso Bar (тарелка хумуса и сорберитас просто потрясающие).Два из самых известных соседних баров — это Flying Saucer (самый большой сорт пива в Остине со всего мира; известный своим клубом НЛО, ежедневными огненными распродажами и вечерними викторинами каждый вторник) и WingzUp (с 25 телевизорами высокой четкости и ночной едой и напитками. специальные, это отличное место для просмотра большой игры).

Пара суперцентров Walmart расположены в пределах трех миль от Гайд-парка. Есть один Walmart на северо-западе, на Anderson Lane и Burnet Road, до которого можно добраться по маршрутам 3, 5 и 803, и еще один Walmart на северо-востоке на Norwood Park Blvd, который находится на Routes 7 и 492. Target имеет магазин в торговом центре Capital Plaza, всего в полумиле от северо-восточного угла Гайд-парка, и вы можете добраться до него по маршрутам 37 и 492.

Есть три основных торговых района в пределах границ район. В торговом центре Hancock на востоке есть такие предприятия, как Petco, RadioShack, Sears, Twin Liquors, Chase Bank, Bath & Body Works, GNC, Massage Envy, TGF Hair Salon и (через улицу Red River Street от торгового центра ) Винтажные гитары Austin. Central Park на западе имеет такие бренды, как The Gap, Origins, Francesca’s Collection, Paper Place и Zinger Hardware. Всего в нескольких кварталах от Центрального парка находится The Triangle , великолепное многофункциональное сообщество площадью 22 акра, в котором есть такие предприятия, как Office Max, The Vitamin Shoppe, Salon Intuitions, Mesa Cleaners и Austin Dental Works. Во всех трех вышеперечисленных торговых центрах также есть закусочные. К востоку от Гайд-парка находится еще одна горячая точка для покупок — торговый центр Mueller, в котором есть более 25 магазинов, ресторанов и услуг.

Жители Гайд-парка часто ведут активный образ жизни, и окрестности дополняют этот образ жизни множеством различных парков и троп. Поле для гольфа Hancock, старейшее поле в Техасе и бывшее здание загородного клуба Остина, является центром района, и вокруг него проложена тропа длиной в одну милю, где вы увидите людей, бегающих трусцой или выгуливающих собаку. Еще одно прекрасное место для прогулки — тропа Центрального парка за Центральным рынком — петля длиной 5/8 миль идет вокруг озера с черепахами и птицами.Парк Шайп (названный в честь Монро Шипе, которая изначально занималась строительством этого района) — популярное место среди местных жителей, где ежегодно в этом районе проходят вечеринки у бассейна и проходят просмотр фильмов в парке. Shipe достаточно большой, чтобы предложить что-то для всех — пара баскетбольных площадок, теннисные корты, небольшой бассейн, места для пикника и игровая площадка. Наконец, UT Intramural Fields (также известные как Whitaker Fields) находятся в северной части Гайд-парка на улице Гуадалупе и 51-й улице, и на этом участке площадью 35 акров есть 18 футбольных полей, восемь алмазов для софтбола и 40 теннисных кортов.

Если вы предпочитаете заниматься в спортзале , в Гайд-парке есть несколько. Круглосуточный фитнес-центр находится в центре Хэнкока, тренажерный зал Гайд-парк — в районе Гуадалупе и 42-м, а фитнес-центр Fitness 360 — в районе Треугольник.

A Почтовое отделение США , известное своим дружелюбным персоналом, находится в центре района на Спидвей и 43-й улице (маршруты 5 и 656). Если вы живете в западной части района, почтовое отделение на бульваре Ламар в Северном кампусе может быть ближе к вам (трасса 338).Ближайшая публичная библиотека находится в 2/3 мили к западу от северо-западной оконечности Гайд-парка — филиал Ярборо находится на Хэнкок-драйв, недалеко от Бернет-Роуд, и до него можно добраться по шоссе 3 и 803.

В Гайд-парке

есть несколько другие достопримечательности и традиции. Например, соседний музей Элизабет Ней внесен в Национальный реестр исторических мест и является местом, где можно узнать о скульпторе и самой ранней художественной студии, построенной в Техасе. В уютном и отмеченном наградами театре Гайд-Парк демонстрируются инди-пьесы известных и начинающих драматургов.Он также курирует FronteraFest, крупнейший фестиваль выступлений на Юго-Западе. Пожалуй, самой известной традицией является ежегодная Hancock Golf Course luminaria trail — пару вечеров в декабре вокруг поля для гольфа устанавливаются и освещаются тысячи люминарий, создавая впечатляющее зрелище.

Районная кардиологическая больница Остина доступна круглосуточно и без выходных для оказания любой неотложной помощи, даже если она не связана с сердцем. Есть два дополнительных отделения неотложной помощи, расположенные в пределах 800 м от Гайд-парка — Медицинский центр Сетон и больница Св.Медицинский центр Дэвида, а также клиника неотложной помощи на западной границе Гайд-парка (MedSpring).

Некоторые из самых популярных квартир в Гайд-парке включают апартаменты Oak Park, апартаменты Triangle, апартаменты Duval Villa, апартаменты Texan North Campus, апартаменты Tanglewood North, апартаменты North 40, апартаменты Su Casa, апартаменты Echo, апартаменты Aspenwood, район 53 Apartments, Parker Apartments и Pecan Grove Apartments.

Нажмите здесь, чтобы найти Квартиры в Гайд-парке и аренда.Или, если вы покупатель , продавец или домовладелец , посетите соответствующую страницу, предназначенную для вас. Вы также можете поискать домов в Гайд-парке на продажу здесь.

Hyde Park Movers — доступные поездки

В Гайд-парке есть из чего выбрать — наша цель — быть лучшими. Мы очень гордимся тем, что уделяем особое внимание качественному обслуживанию и доступным ценам. Наша компания постоянно развивается, поэтому мы можем продолжать предлагать услуги, которые превосходят конкурентов по многим параметрам, чем просто ценообразование.Мы чрезвычайно благодарны за возможность удовлетворить ваши потребности в переезде и хранении и считаем, что нам повезло делать то, что мы любим каждый день!

Независимо от ваших конкретных потребностей, Storage Squad обещает превзойти ваши ожидания и приложить дополнительные усилия, чтобы ваш переезд прошел без стресса и был приятным! Благодаря нашему опыту в отрасли вы можете быть уверены, что ваш опыт будет исключительно удовлетворительным. Когда вы доверяете команде грузчиков Гайд-парка Storage Squad, это доверие вознаграждается профессионализмом, вежливостью, доступностью и поистине уникальным опытом, который вы можете получить только с лучшими грузчиками Гайд-парка.

Из офисов, больших домов или квартир-студий — наши грузчики из Гайд-парка готовы удовлетворить все ваши потребности в хранении и переезде. Независимо от размера, наша работа заключается в том, чтобы каждое движение выполнялось вовремя, эффективно и с дружелюбной улыбкой — каждый раз!

Чтобы получить профессиональные и доступные услуги по переезду для Гайд-парка и большого штата Массачусетс, заполните форму ниже или свяжитесь с отделом обслуживания клиентов Storage Squad, чтобы получить бесплатное предложение для начала работы!

Основные принципы

Storage Squad:

Позитивное отношение

Культура нашей компании строится на постоянном сохранении позитивного отношения.Общеизвестно, что перемещение и хранение — это утомительное, стрессовое и сложное занятие — мы делаем это настолько увлекательно, насколько это возможно, и все начинается с нашего мышления.

Начинайте каждое взаимодействие с мыслями о «да»

Обслуживание клиентов — наш главный приоритет! Наша цель — понять потребности каждого клиента и стать лучшими в Гайд-парке. Это не означает ложных обещаний — это просто новый способ формулировать ситуации и отвечать на запросы. Если мы не можем удовлетворить запрос — мы направляем нашего клиента к решению, а не отправляем его в темноте.

Никаких несправедливых сборов

В конце дня вы не обнаружите, что к вашему счету добавляется нелепая плата. Мы верим в справедливость и эффективность и работаем с нашими клиентами, чтобы добиться этого.

Подход и профессионализм

Наши сотрудники чистые, хорошо одетые и профессиональные.

Решение проблем

Здесь, в Storage Squad, каждая проблема рассматривается как возможность найти отличное решение и произвести хорошее впечатление.Многие клиенты обращаются к нам с уникальными потребностями или запросами — наша цель — феноменально решать проблемы, избавляя наших клиентов от головной боли и неудобств.

Улыбка

Мы понимаем, что иметь дело с сварливым человеком — неинтересно. Это факт, что люди чувствуют себя счастливее, комфортнее и в целом в лучшем настроении, общаясь с улыбающимися людьми. Сотня улыбок в день отпугивает доктора!

Энтузиазм

Мы с энтузиазмом подходим к каждой ситуации и готовы помочь.Мы понимаем, что каждое взаимодействие с нашими клиентами — это возможность скрасить их день незабываемыми впечатлениями.

Friendliness

Storage Squad нанимает только профессиональных людей, которые также являются искренне дружелюбными людьми. Мы хотим, чтобы наши клиенты чувствовали себя комфортно, счастливы и ценились.

Более полный список часто задаваемых вопросов можно найти в нашей базе знаний клиентов.

Планирование

Как мне запланировать переезд?

1.Чтобы получить ценовое предложение, вы можете позвонить нам (830.2000.BOX), написать нам по электронной почте ([email protected]) или отправить запрос предложения на нашей веб-странице (https://www.storagesquad.com/Hyde Park-movers /).
2. Мы отправим вам по электронной почте документ с основной информацией, такой как предметы, которые нужно переместить, сколько комнат вам нужно переместить, куда вы будете переезжать и т. Д.
3. После того, как вы заполните нашу форму предложения, мы создадим официальное предложение и отправьте его вам по электронной почте.
4. Далее просто выберите удобную дату для переезда!

Насколько заранее я должен запланировать переезд в Гайд-парк?

Чем скорее, тем лучше! Мы предпочитаем уведомление за 2-3 недели, но также понимаем, что не всегда возможно спланировать заранее.Мы сделаем все от нас зависящее, чтобы в последнюю минуту обслужить клиентов, которым необходимо переехать в Гайд-парк.

Как мне перенести свой переезд?

Как можно скорее свяжитесь с отделом хранения, чтобы запросить другую дату переезда в Гайд-парк. Ваша расценка на переезд может измениться в зависимости от вашей новой даты переезда. Подробную информацию о ценах см. На нашей странице цен (https://www.storagesquad.com/Hyde Park-movers /). Перенесенные переезды могут быть платными.

Стоимость и оплата

Сколько будет стоить мой переезд?

Мы основываем оценку местного переезда в районе Большого Гайд-парка на почасовой ставке.Сюда входит время в пути от нашего склада до вашего дома, затем до пункта назначения и обратно до нашего склада. В вашем расценке будет подробно описана наша самая низкая оценка (при условии, что все будет двигаться быстро) и самая высокая оценка (если ваш переезд содержит больше предметов, чем указано изначально, или вам требуются другие услуги, стоимость может быть выше). Если вы перейдете на вкладку «Цены» по следующей ссылке, вы сможете просмотреть нашу таблицу цен: https://www.storagesquad.com/Hyde Park-movers /

Как определяется стоимость моего переезда?

Ваша оценка переезда основана на том, сколько грузчиков вам нужно и сколько времени им потребуется, чтобы успешно завершить ваш ход.Нам требуется минимум 2 часа. Мы гордимся точностью нашего процесса цитирования, а также тем, что являемся самыми доступными перевозчиками в большом районе Гайд-парка! Подробную информацию см. На странице цен по адресу (https://www.storagesquad.com/Hyde Park-movers /).

Когда мне платить?

После завершения переезда вы можете заплатить дебетовой / кредитной картой.

Как лучше всего оставаться в рамках бюджета?

Правильная подготовка к переезду в Гайд-парк значительно поможет сократить расходы и уложиться в бюджет.Чем лучше вы подготовитесь к нам, тем меньше времени у вас уйдет. Мы рекомендуем разобрать любую мебель и очистить / организовать как можно лучше до прибытия наших грузчиков в Гайд-парк. Кроме того, аккуратно и надежно упаковав незакрепленные предметы в коробки до нашего прибытия, наша команда не будет тратить время на это от вашего имени. Кроме того, убедитесь, что наша команда может легко добраться до вашего дома, чтобы не потребовались дополнительные перевозки (и время)!

Могу ли я дать чаевые грузчикам?

Это полностью зависит от вас! Мы рекомендуем вам давать чаевые, исходя из того, что вы в целом удовлетворены нашим обслуживанием и дружелюбием нашей транспортной бригады.

Необходима ли оценка моего переезда?

Хотя это случается очень редко, во время вашего переезда может произойти неожиданное повреждение. При переезде в Гайд-парк настоятельно рекомендуется приобрести нашу доступную дополнительную гарантию стоимости.

Будет ли мне платить меньше, если я помогу с переездом?

Мы не предлагаем скидку, если вы оказываете дополнительную помощь. Мы рекомендуем доверить всю работу нашим грузчикам, чтобы обеспечить безопасное и быстрое перемещение. В конце концов, мы эксперты!

Могу ли я нанять только грузчиков, чтобы они помогли мне переехать?

Абсолютно! Если вам не нужен наш грузовик, вы можете запросить 2+ грузчиков в Гайд-парке по почасовой ставке за ваш переезд в Гайд-парк.Однако имейте в виду, что плата за проезд от и до склада по-прежнему будет применяться.

Общие

Может ли Storage Squad перемещать И хранить мои вещи?

Абсолютно! Если вам нужно долгосрочное или временное хранение, мы поможем вам! Мы являемся ведущей складской и транспортной компанией в Гайд-парке!

Как я могу убедиться, что мои вещи перемещены в правильную комнату?

Мы настоятельно рекомендуем использовать четкую систему маркировки и удостовериться, что каждая коробка промаркирована с каждой стороны.Все кухонные ящики должны иметь маркировку «кухня», все ящики для гостиной — «гостиная» и т. Д. Вы также можете дать нашим сотрудникам инструкции во время переезда, чтобы пометить их от вашего имени.

Есть ли предметы, которые нельзя переместить?

Как лицензированные перевозчики мы не можем перемещать опасные или горючие предметы (лак для волос, легковоспламеняющиеся чистящие средства, пистолеты, баллоны с пропаном, аэрозольные баллончики любого типа и т. Д.).

Могут ли грузчики расставить мою мебель в моем новом доме?

Это вообще не проблема! Любые пожелания по расстановке мебели мы можем удовлетворить на месте.Не стесняйтесь давать нашим сотрудникам инструкции относительно размещения предметов, и мы позаботимся о том, чтобы ваш новый дом выглядел таким же пригодным для жизни, как и ваш предыдущий.

Может ли Storage Squad перемещать моих питомцев?

Из-за проблем с ответственностью мы не можем перевезти ваших домашних животных. Но мы с удовольствием их погладим!

Могу ли я ехать в кабине движущегося грузовика с грузчиками?

По причинам ответственности мы не можем перевезти вас или других лиц во время вашего переезда в Гайд-парк. Uber или Lyft — отличные варианты, если у вас нет доступа к собственному автомобилю!

Могут ли грузчики вывозить мусор в день переезда?

К сожалению, мы не выбрасываем мусор.

Могут ли грузчики убрать мой дом после того, как все перевезут?

В Storage Squad мы стараемся убрать весь беспорядок, связанный с перемещениями. К сожалению, мы не предлагаем услуги по полной уборке вашего дома.

Можно ли передвигаться в непогоду?

Абсолютно! Наши грузчики готовы двигаться в любую погоду. У нас есть все необходимое, чтобы ваши вещи были в безопасности. Чтобы сэкономить время (и сократить расходы), мы рекомендуем вам расчистить проходы для подготовки к нашему прибытию.Однако имейте в виду, что погодные условия могут увеличить общее время выполнения движения. Наши грузчики обучены быть максимально эффективными!

Могут ли мои дети и домашние животные присутствовать при переезде?

Если у вас есть маленькие дети, в часы переезда им лучше оставаться в другом месте. Заприте домашних животных в отдельной комнате, ящике или где-нибудь на улице, чтобы они были в безопасности.

Могу ли я хранить вещи, которые не могут поместиться в моем новом доме?

Абсолютно! Пока вы не решите, что делать с более крупными предметами, они могут храниться на нашем безопасном складе.

Упаковка

Как лучше всего упаковать вещи?

Мы рекомендуем упаковать все по комнате и пометить свои вещи. Пометьте все хрупкие предметы пометкой «хрупкое» и храните эти предметы отдельно, чтобы мы могли обращаться с ними с особой осторожностью.

Как мне упаковать электронику?

При перемещении электроники (телевизоры, стереосистемы и т. Д.) Лучше всего упаковать их в оригинальную упаковку. Это гарантирует плотное прилегание.Мы также рекомендуем отмечать электронику как хрупкую и откладывать ее в сторону, чтобы перемещать ее с особой осторожностью.

Следует ли мне переехать до прибытия грузчиков?

Вот для чего мы здесь! Мы настоятельно рекомендуем вам сосредоточиться только на упаковке. Убедившись, что все готово и упаковано, вы сможете без проблем переехать в ваш новый дом. Это также гарантирует, что ваш переезд будет максимально доступным!

Как лучше всего упаковать бытовую технику перед переездом?

Убедитесь, что все приборы сухие, пустые и отключены от всех разъемов для воды, электричества или газа.Мы накроем вашу технику движущимися одеялами, чтобы не поцарапать. Перед нашим приездом очень важно разморозить морозильную камеру, так как это предотвратит попадание утечки на другие ваши ценные вещи!

Могу ли я оставить вещи упакованными в комоде?

Мы требуем, чтобы все, что находится внутри ваших комодов, было упаковано в коробки или контейнеры.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

2019 © Все права защищены. Карта сайта